[发明专利]吸入用药物组合物

说明书

本发明涉及一种吸入用药物组合物，含有N‑[2‑[[[4‑(2,2‑二甲基‑1‑氧代丙氧基)苯基]磺酰]氨基]苯甲酰]‑(S)‑甘氨酸钠或其水合物，pH调节剂和渗透压调节剂以及任选含有表面活性剂。本发明的吸入用药物组合物能够提高药物稳定性，经吸入雾化装置雾化后，吸入雾滴能够保持良好的均匀性。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种吸入用西维来司他钠或其水合物的药物组合物。

背景技术

西维来司他(N-[2-[[[4-(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)苯基]磺酰]氨基]苯甲酰]-(S)-甘氨酸)是中性粒细胞弹性蛋白(neutrophil elastase)抑制剂，用于治疗全身性炎症反应综合症的急性肺损伤或急性呼吸窘迫综合症。通常用其钠盐四水合物。西维来司他具有如下结构：

已知的商业化的西维来司他钠为注射剂，制剂处方中含有甘露醇、氢氧化钠等辅料。西维来司他钠目前仅上市了注射制剂，患者需要长时间连续给药，如24小时持续滴注，且急性肺损伤患者通常病情严重，导致用药困难，因此急需开发一种用药简便的给药方式。

文献1公开西维来司他钠干粉吸入剂，通过口腔吸入或鼻腔吸入。吸入剂中加入抗静电剂，如左旋糖苷、环糊精、山梨醇、甲壳素、羟甲基淀粉钠等，以及表面活性成分，如泊洛沙姆、二月桂酰磷脂酰胆碱等辅料成分。并公开该吸入剂可以迅速提供药物作用并有效地增加医学用途。而若将西维来司他钠注射冻干粉直接用于吸入，含有甘露醇容易引起气道收缩、哮喘等副作用，通常不能直接用于吸入，特别是不适用于人体的直接吸入。

文献2公开了一种用于治疗肺部疾病的缓释微球，其平均粒径为20到40μm。可用于该缓释微球的药物包括西维来司他钠。

文献3描述西维来司他钠的注射用冻干制剂，非活性成分含有磷酸二氢钠和氢氧化钠组成的pH调节剂以及赋形剂乳糖或甘露醇。同样的，该注射用冻干粉不能直接用于吸入，特别是不适用于人体的直接吸入。

文献4公开的注射用西维来司他钠冻干制剂，含有选自磷酸三钠及其水合物、氢氧化钠或氢氧化钾的pH调节剂。

文献5公开了注射用西维来司他钠冻干制剂含有pH调节剂无水碳酸钠，以及氯化钠。根据文献4的描述，已经证明该冻干制剂pH在此过程是上升的，并且得到大量的分解产品。冻干产品在60℃下放置两周时，西维来司他钠的剩余率仅有91.4％。

现有文献报道公开的西维来司他钠制剂或为注射用冻干粉，或为干粉吸入剂，因此现有技术均无法满足临床需求。对于患者而言，亟需一种能够免于持续注射，且用药方便的西维来司他钠制剂，并能达到预期的治疗效果。

文献1：CN107913261 A

文献2：EP291304

文献3：CN104107172 A

文献4：CN1263736 C

文献5：US7638556 B2

发明内容

西维来司他钠在水中的溶解度不到0.4mg/mL，用于注射剂或吸入剂，该溶解度都无法达到用药需求。同时，西维来司他钠在水溶液中易发生水解，产生如下结构杂质(以下称“杂质A”)。

在研究中发现，对于西维来司他钠，水溶液的pH越高，西维来司钠在水溶液中的溶解度越好，但随着pH的升高，西维来司钠水解程度明显增加，注射用冻干制剂的西维来司他钠的溶解度、pH和水解程度三者之间的关系已经描述于现有技术中。然而现有技术对于吸入用西维来司他钠药物组合物未有任何描述，特别是对于能够制备成吸入溶液的药物组合物没有任何描述。