[发明专利]一种三苯甲基氨噻肟酸的制备方法

说明书

本发明属于有机化合物制备领域，具体涉及一种三苯甲基氨噻肟酸的制备方法，所述方法包括：1、将氨噻肟酸和二异丙基乙基胺溶于二氯甲烷，并滴加三苯基氯甲烷反应得到反应液；2、向步骤1的所述反应液中加入酸性溶液并调节至酸性，分液并保留有机相；3、向步骤2中的所述有机相中滴加碱性溶液，并过滤，用二氯甲烷和水分别淋洗得到沉淀物；以及4、将步骤3中的所述沉淀物加水打浆，并在打浆过程中向所述沉淀物中滴加酸性溶液并调节至酸性，然后过滤，烘干得到三苯甲基氨噻肟酸。使用本发明的方法，避免使用DMF作为溶剂，产生的废物少，后续操作步骤简单，且得到三苯甲基氨噻肟酸的收率大于94％且纯度高于99％。

技术领域

本发明属于有机化合物制备领域，具体地，涉及一种三苯甲基氨噻肟酸的制备方法。

背景技术

三苯甲基氨噻肟酸，其化学名称为：(Z)-2-(2-三苯甲氨基噻唑-4-基)-2-甲氧亚氨基乙酸，分子式C₂₅H₂₁N₃O₃S，分子量：443.13，结构式为：

三苯甲基氨噻肟酸是合成头孢甲肟、头孢克肟、头孢噻肟钠、头孢三嗪等头孢菌素类抗生素制剂的重要中间体，因为其中的三苯甲基可以在与带有羧基的胺进行缩合时保护氨基，并在反应后脱去，将氨噻肟酸作为侧链引入。三苯甲基氨噻肟酸作为合成第三代头孢菌素即先锋霉素的原料，而先锋霉素对一些耐药菌和难控制病原菌所致的感染均有效，并且肾毒性低，疗效持久，因此，该中间体在药物合成领域被广泛应用。

然而，目前有关三苯甲基氨噻肟酸合成的技术相对较少。中国发明专利CN101550150A中涉及到三苯甲基氨噻肟酸的合成，其公开了氨噻肟酸和三苯基氯甲烷为原料，在二甲基甲酰胺中室温反应四小时，缓慢加入异丙醚，搅拌，析出固体，过滤，干燥得到三苯甲基氨噻肟酸盐酸盐。但是，该专利用二甲基甲酰胺做溶剂，不易回收和处理，相对步骤复杂，且得到的是三苯甲基氨噻肟酸的盐酸盐，同时该专利也并未提及纯化过程，不适合工业生产。

因此，本领域需求一种步骤简单，产生的废物少，同时产品的收率和纯度进一步提高的方法。

发明内容

发明人通过大量研究在避免使用DMF溶剂同时对反应过程进行了调整的基础上，得到了本发明。

本发明提高了一种制备三苯甲基氨噻肟酸的方法，所述方法包括：

步骤1、将氨噻肟酸和二异丙基乙基胺溶于二氯甲烷，并滴加三苯基氯甲烷反应得到反应液；

步骤2、向步骤1的所述反应液中加入酸性溶液并调节至酸性，分液并保留有机相；

步骤3、向步骤2中的所述有机相中滴加碱性溶液，并过滤，用二氯甲烷和水分别淋洗得到沉淀物；以及

步骤4、将步骤3中的所述沉淀物加水打浆，并在打浆过程中向所述沉淀物中滴加酸性溶液并调节至酸性，然后过滤，烘干得到三苯甲基氨噻肟酸。

本发明的相关反应式如下所示：

在一些具体的实施方案中，步骤1的反应的持续时间为2～5小时，优选地，步骤1的反应的持续时间为3～4小时，更优选地，步骤1的反应的持续时间为3小时。

在一些具体的实施方案中，步骤1中的氨噻肟酸和二异丙基乙基胺的摩尔比为1:1.2～1:3。

在一些具体的实施方案中，步骤1中的氨噻肟酸和三苯基氯甲烷的摩尔比为1:1.1～1:2。

在一些具体的实施方案中，步骤1中滴加三苯基氯甲烷的温度为-5～5℃。更优选为-5℃，其副产物更少；步骤1中滴加三苯基氯甲烷的时间为10～50min，更优选为30min。

在进一步的实施方案中，步骤1中滴加三苯基氯甲烷之后保温搅拌10～50分钟，更优选为30min。