[发明专利]Boc-氨基酸的析晶方法

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种Boc‑氨基酸的析晶方法。包括以下步骤：(1)游离氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应后，经过后处理，得到Boc保护的氨基酸的反应溶液，减压蒸除溶剂至干，得到无色或浅黄色透明油状物；(2)向所得油状物中加入晶种，常温静置一段时间后，油状物固化变为白色，然后加入弱极性溶剂进行打浆；(3)打浆一段时间后，过滤，洗涤，减压干燥，得产品。该方法能够使常规方法无法得到结晶的Boc‑氨基酸析出结晶，从而产品纯度得到提升，同时使得产品具有一定的稳定性，能够较长期的保存而不分解。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种Boc-氨基酸的析晶方法。

背景技术

叔丁氧羰基(Boc)是目前有机合成特别是多肽合成中广为采用的氨基保护基，尤其是在固相合成中，氨基的保护多用Boc。Boc-氨基酸具有以下的优点：

1、Boc-氨基酸大多数均能得到结晶，能够较长期的保存而不分解；

2、Boc易于酸解除去，但又具有一定的稳定性；

3、Boc-氨基酸酸解时产生的是叔丁基阳离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；

4、Boc-氨基酸对碱水解、肼解和许多亲核试剂稳定；

5、Boc-氨基酸对催化氢解稳定。

然而到目前为止，仍有少数Boc-氨基酸无法得到结晶，如N-Boc-L-苯甘氨酸和N-Boc-L-苯丙氨酸，从而不能够较长期的保存，进而限制这些物质的使用。文献Green Chem.,2009,11,1139–1145，是将得到的油状物直接投入下一步反应。而专利CN1793110A则是将N-Boc-L-苯丙氨酸转变成二环己基胺盐，这些处理方法或者影响了产品质量，或者增加了操作步骤，均不利于工业化大生产的实现。

发明内容

本发明的目的是提供一种Boc-氨基酸的析晶方法，该方法能够使常规方法无法得到结晶的Boc-氨基酸析出结晶，从而产品纯度得到提升，同时使得产品具有一定的稳定性，能够较长期的保存而不分解。

为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：

所述的Boc-氨基酸的析晶方法，包括以下步骤：

(1)游离氨基酸与二碳酸二叔丁酯反应后，经过后处理，得到Boc保护的氨基酸的反应溶液，减压蒸除溶剂至干，得到无色或浅黄色透明油状物；

(2)向所得油状物中加入晶种，常温静置一段时间后，油状物固化变为白色，然后加入弱极性溶剂进行打浆；

(3)打浆一段时间后，过滤，洗涤，减压干燥，得产品。

其中：

步骤(1)中，所述的游离氨基酸为L-苯甘氨酸或L-苯丙氨酸中的一种。本发明所述的方法尤其适用L-苯甘氨酸或L-苯丙氨酸的制备上。

步骤(2)中，所述的晶种的纯度为95.0％-100.0％，优选98.5％-100.0％。

步骤(2)中，所述的晶种的加入量为油状物重量的0.2％-2％。

步骤(2)中，所述的常温静置时间为10-50小时，优选15-24小时。

步骤(2)中，所述的弱极性溶剂为饱和脂肪烃类或醚类溶剂中的一种，优选正己烷、环己烷或乙醚中的一种或几种。

步骤(2)中，所述的加入弱极性溶剂的体积为油状物重量的5-10倍。

步骤(3)中，所述的打浆时间为0.5-5小时，优选1-3小时。

步骤(3)中，所述的减压干燥具体为：在60℃下减压干燥10-30小时。