[发明专利]一种适合工业化生产的盐酸苯达莫司汀制备方法

说明书

本发明提供了一种盐酸苯达莫司汀的合成方法，该方法利用合适的溶剂去除氯化反应残余的氯化亚砜，水解反应完后蒸除部分反应液后加水析晶，能够明显减少杂质的生成，提升产品的纯度和改善产品的颜色。采用本发明方法无需精制步骤以及脱色操作就能够在实验室规模以及生产放大规模均能制备得到纯度达到99.6%以上，单杂在0.3%以内的纯白色盐酸苯达莫司汀产品，经重结晶精制后产品纯度能达到99.8%，单杂在0.1%以内，符合国家要求的化学原料药质量要求，能够为注射用盐酸苯达莫司汀研究和生产提供质量合格的原料药。该方法反应条件温和，操作安全、简便，适合工业化放大生产。

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及的是盐酸苯达莫司汀原料药的制备方法。

背景技术

盐酸苯达莫司汀是一种具有新作用机理的双功能基烷化剂，具有抗肿瘤和杀细胞作用。最早于19世纪60年代初期由Ozegowski和其同事在德国耶拿大学的微生物试验协会研制。主要机理为DNA单链和双联通过烷化作用交联，打乱DNA的功能和DNA的合成，也会使DNA和蛋白之间，以及蛋白和蛋白之间产生交联，从而发挥抗肿瘤作用。盐酸苯达莫司汀注射剂单独或与其它抗肿瘤药物联合用药来治疗诸如何杰金病、非何杰金淋巴瘤、浆细胞瘤(多发性骨髓瘤)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、乳腺癌等恶性肿瘤。

盐酸苯达莫司汀的化学名称：4-[5-[双(2-氯乙基)氨基]-1-甲基苯并咪唑-2-基]丁酸盐酸盐，分子式为C₁₆H₂₂Cl₃N₃O₂，结构式如下：

《中国新药杂志》(2007年16卷23期1960-1961页)公开了“盐酸苯达莫司汀的合成”，其公开的合成路线为：

现有技术公开的盐酸苯达莫司汀的合成路线大多以上述路线中的中间体5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯为起始原料，经过与环氧乙环反应，所得产品与氯化试剂发生氯代反应后经盐酸水解生成盐酸苯达莫司汀。

例如，CN101691359 B公开了5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯先后与环氧乙烷和三氯氧磷进行取代反应、水解成盐、精制四步反应得到盐酸苯达莫司汀的方法。CN101948436 B公开了一种以5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯经过与环氧乙环反应后用C1-4烷基乙酸酯溶液和C5-8烃纯化中间体，再与氯化亚砜进行氯代反应，浓盐酸水解成盐和提纯制得盐酸苯达莫司汀粗品的方法。

但是氯化剂为三氯氧磷时，由于三氯氧磷的氯化反应特点是高温诱发反应，在反应过程中突然发生剧烈反应，容易发生危险，特别是在车间放大生产时，危险性加大，对设备要求很高，所以该方法不适用于大规模生产。

现有技术的氯化反应大部分都以氯化亚砜为氯化剂，后处理方法都是直接浓缩除去氯化亚砜。但经试验发现，用氯化亚砜为氯化剂时，反应液浓缩干后，产品暴露在空气中很容易就发生颜色变深，甚至碳化发黑的现象，使后续产品的颜色加深，产生较多杂质，影响原料药产品质量。由于浓缩后的产物呈油状，残余的氯化亚砜被包裹，通过浓缩的方法无法完全除去氯化亚砜。在实验室规模制备时，投料量比较小，减压旋蒸的方法容易除去绝大多数多余的氯化亚砜，残留微量的氯化亚砜对后续反应影响不大。但当随着投料量和浓缩设备的增大，浓缩后残留氯化亚砜的量就变得越大，不可避免的发生了颜色变深和杂质a的生成，残留的氯化亚砜越多，产品颜色越深，生成的杂质a也会越大。经结构确证，杂质a的结构式为：

从该结构分析杂质a可能为氯化亚砜及其衍生物在后续水解反应中，高温下与产物反应生成的副产物。