[发明专利]一种适合工业化生产的盐酸苯达莫司汀制备方法

权利要求书

1.一种盐酸苯达莫司汀的制备方法，按照以下合成路线制备：

其特征在于，包括以下步骤：

1)5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯即化合物Ⅱ与环氧乙烷反应，制备得到4-{5-[双-(2-羟乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯即化合物Ⅲ；

2)化合物Ⅲ用二氯甲烷溶解，滴加氯化亚砜室温下反应，反应完全后将反应液浓缩至干，加入去除氯化亚砜的溶剂，搅拌析出固体，过滤得4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯即化合物Ⅳ，其中所述去除氯化亚砜的溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮；

3)4-{5-[双-(2-氯乙基)氨基]-1-甲基-2-苯并咪唑}丁酸乙酯加入浓盐酸回流反应至结束，冷却过滤，浓缩蒸馏出部分反应液，蒸至反应液剩余体积为化合物IV质量的4～6倍，加入水搅拌析晶，过滤，丙酮洗涤，得盐酸苯达莫司汀。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中5-氨基-1-甲基-1H-2-苯并咪唑丁酸乙酯与环氧乙烷的摩尔比为1：8～15，反应溶剂为水/冰醋酸1～2:1，反应完将反应液用饱和碳酸钾溶液调pH至7.0～7.3，用二氯甲烷提取，有机相用水洗涤后干燥，抽滤，浓缩，浓缩物用乙酸乙酯重结晶。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述去除氯化亚砜的溶剂选自乙酸乙酯。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2)所述去除氯化亚砜的溶剂使用体积为化合物Ⅲ质量的3～8倍。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)水解反应的浓盐酸使用体积为与化合物Ⅳ的质量的7～10倍。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3)所述析晶加入水的体积为剩余反应液体积的4～6倍，析晶温度10～20℃。

7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，还包括以下精制步骤：将步骤3)得到的产品用4～8N的盐酸溶液在室温下溶解，再加水在10～20℃下析晶得到产品，过滤，丙酮洗涤，干燥。