[发明专利]一种硝酸舍他康唑的制备工艺

说明书

本发明提供一种硝酸舍他康唑的制备工艺，经酰化、环合、溴化、成盐、精制，获得硝酸舍他康唑成品。采用本发明硝酸舍他康唑的制备工艺，获得硝酸舍他康唑成品纯度高、收率高。采用本发明硝酸舍他康唑的制备工艺，原料反应充分，且有效减少杂质生成，较大化提高粗品纯度，最后采用精制工艺获得硝酸舍他康唑成品纯度高、收率高，有效提高硝酸舍他康唑原料药生产效益。

技术领域

本发明涉及原料药制备技术领域，特别涉及一种硝酸舍他康唑的制备工艺。

背景技术

硝酸舍他康唑，分子式：C₂₀H₁₅C_l3N₂OS·HNO₃，化学名1-[2-(7-氯苯并[b]噻吩-3-基)甲氧基-2-(2,4-二氯苯)乙基]-1H-咪唑硝酸盐。硝酸舍他康唑为广谱、高效抗菌药，对引起有皮肤和粘膜感染的病原菌、致病性酵母菌、皮肤真菌、机会致病菌、丝状真菌、革兰氏阳性菌和毛滴虫属菌，均有广泛的抗菌活性，对表真菌病、念珠菌和花斑糠疹病治疗迅速而高效，而且包括对其它治疗用抗真菌耐药的真菌，如红色癣菌、犬小孢子菌、絮状表皮癣菌、须疮、发癣菌等症的治疗，相比其他临床的咪唑类抗菌剂具有更广泛的完全范围。目前硝酸舍他康唑原料药制备工艺相对成熟，但制备过程难以兼顾高收率和高纯度，限制了硝酸舍他康唑原料药高质量、高效率生产。

发明内容

鉴于此，本发明提出一种硝酸舍他康唑的制备工艺，以实现高收率和高纯度地制备硝酸舍他康唑。

本发明的技术方案是这样实现的：

一种硝酸舍他康唑的制备工艺，包括以下步骤：

(1)酰化：将邻氯硫酚加入氢氧化钠溶液中，搅拌下加入氯丙酮，加完再搅拌反应50-70min，反应完毕后静置，分层为水层和油层；然后加乙醚萃取水层，水洗，分层收集乙醚层，与油层合并后减压蒸馏，得邻氯苯硫代丙酮；

(2)环合：在反应釜中加入多聚磷酸，搅拌，再加入邻氯苯硫代丙酮，升温至120～140℃，保温4-6小时后，将反应液加入水中稀释；再加入乙醚萃取，静置分层，取乙醚层，乙醚层水洗后浓缩，减压蒸馏，收集135～137℃/10mmHg馏分，得3-甲基-7-氯苯并[b]噻吩；

(3)溴化：往反应釜中加入四氯化碳、3-甲基-7-氯苯并(b)噻吩，采用灯泡照射，并在搅拌下投入过氧化苯甲酰，加热至沸，加入N-溴代丁二酰亚胺，沸腾下继续搅拌4-6小时；冷却，过滤，浓缩滤液析出沉淀，石油醚洗涤，得黄色3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩粉末；

(4)成盐：往反应釜中加入水、氢氧化钠、甲苯；再加入四丁基氯化铵水溶液、3-溴甲基-7-氯苯并[b]噻吩、1-(2，4-二氯苯)-2-(1-咪唑)乙醇，升温至75-85℃，恒温搅拌3.5-4.5h；冷却，静置分层，收集甲苯层，加入乙醚、水，搅拌，放置至沉淀，过滤；滤液抽回反应釜中，分层为水层和有机层；往有机层滴加浓硝酸，析出固体，过滤水洗，乙醚洗，得硝酸舍他康唑粗品；

(5)精制：在反应釜内加入乙醇水溶液，搅拌，升温至60℃～65℃，边搅拌边加入硝酸舍他康唑粗品，升温回流0.8-1.5h；加入活性炭，所述活性炭由椰壳活性炭、荔枝果壳活性炭和铜锌改性活性炭按质量比1：1.1-1.5：0.3-0.5混合制得，60℃～65℃保温15-20分钟，过滤；滤液过滤至精制釜中，降温，静置析出结晶；过滤结晶液，取出结晶，离心，干燥，得硝酸舍他康唑成品。

进一步的，步骤(1)中，所述氢氧化钠溶液的质量浓度为3-4％，该溶液中氢氧化钠与邻氯硫酚的质量比为1：3-4。

进一步的，步骤(1)中，所述邻氯硫酚和氯丙酮的质量比为1：0.6-0.7。

进一步的，步骤(2)中，所述邻氯苯硫代丙酮和多聚磷酸的质量比为1：9.5-10.5。