[发明专利]一种米托蒽醌组合物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种米托蒽醌药物组合物，包括第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包括免疫佐剂和增溶剂形成的复合颗粒，所述第二组合物包括米托蒽醌盐酸盐或米托蒽醌乳酸盐、易溶性海藻酸盐、pH调节剂和赋形剂，通过改进剂型组合，克服了含米托蒽醌的化疗药物与可溶性海藻酸盐类辅料的配伍问题，本发明还提供一种米托蒽醌组合物的制备方法。

技术领域

本发明涉及治疗肿瘤药物制剂领域，尤其涉及米托蒽醌组合物，以及制备方法。

背景技术

化疗、手术切除或放射治疗是最常用的癌症治疗策略。化疗是目前临床治疗肿瘤的主要治疗方法之一，对那些有转移倾向的或者已经转移的肿瘤，化疗更是主要的治疗手段。然而临床常用的化疗模式都是全身性给药，对病变部位并没有很好地选择性，对正常器官也有毒副作用。如何能在局部治疗的同时又抑制肿瘤转移并预防其复发，一直是困扰全球的难题。而很多药物在从实验室验证后转向批量化生产中更存在着诸多问题。蒽醌类药物是一种应用很广的化疗药物，可以诱发免疫原性细胞死亡(ICD)，包括阿霉素、表阿霉素、吡阿霉素、米托蒽醌等，一般以盐酸盐的形式存在，对于化疗免疫鸡尾酒疗法来说是非常理想的选择。虽然已有很多文献和专利报道了实验室阶段药物已经具有很好的治疗效果，但是相关药物生产和使用中的可操作性，以及药物产品的灭菌和储存长期稳定性依然面临着一系列的难题，如药物组分之间的配伍冲突问题。这些药物不联合使用时则无法发挥其联合的治疗效果，但是若想进行联合使用，在成药过程中面临配伍问题、灭菌问题和存储稳定性问题。这些制药阶段的问题若无法被解决将导致很多实验药物无法真正的走向临床的应用。

发明内容

本发明提供一种米托蒽醌药物组合物，提供一种能够产生协同抗癌作用并降低癌症转移及复发概率的抗癌药物组合物，在有效杀灭原位肿瘤的同时还可以通过免疫反应抑制远端转移肿瘤的生长和降低肿瘤复发的概率，通过原位化疗的方式降低化疗副作用，同时提供了一种可量产的生产制备工艺，产品稳定性好。

本申请的研发团队在实验中发现，将海藻酸钠与蒽醌类药物的盐酸盐形式直接混合，将快速出现团聚物，会导致药物组合物体系不稳定，也就是配伍不能。这样的非均相体系直接注射到肿瘤内，虽然依然可以获得相当的治疗效果，但是无法被制备为标准化的药物制剂，直接使用也会有剂量不确定的问题，而存放一段时间(超过约6小时)后各药物组分将结块并无法在水溶液中分散导致完全无法使用。长期存放会出现组合物体系不稳定的情况和不确定性，从而导致组合药物无法完全满足药品上市后质量稳定和长期存放的需求；进一步的研究发现，蒽醌类药物一般以带正电荷的盐酸盐形式制备为制剂，而海藻酸钠是聚阴离子型高分子，带有大量负电荷，会与蒽醌类药物分子存在静电相互作用导致团聚现象，另一方面，蒽醌类药物分子(含多个芳香环结构)之间存在pi-pi stacking(pi电子堆叠)的相互作用，这也是其在本身电荷被屏蔽的条件下非常容易团聚的一个重要原因。

本研发团队尝试通过改进剂型组合方案和制备方法，克服了含米托蒽醌的化疗药物与可溶性海藻酸盐类辅料的配伍问题。

为解决相关技术问题，本发明提供了如下方案：

一种米托蒽醌药物组合物，包括第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包括脂溶性免疫佐剂和表面活性剂形成的复合颗粒，所述第二组合物包括米托蒽醌或其可溶性盐、易溶性海藻酸盐、pH调节剂和赋形剂。

具体的，所述第一组合物中的免疫佐剂包括咪喹莫特(R837)，雷西莫特(R848)，或吡喃葡糖苷脂质A(MPLA)中的一种或多种。

具体的，所述米托蒽醌或其可溶性盐包括米托蒽醌盐酸盐或米托蒽醌乳酸盐。

进一步的，所述米托蒽醌与咪喹莫特质量的比例范围为0.5:1～1:20，优选1:2～1:15。

进一步地，所述表面活性剂的疏水结构部分含20个以上的氧丙烯基单元；具体包括泊洛沙姆188，泊洛沙姆237，泊洛沙姆338或泊洛沙姆407。