[发明专利]一种HPLC法测定普瑞巴林口服溶液中降解杂质及辅料的方法

说明书

本发明公开了一种利用HPLC法测定普瑞巴林口服溶液中降解杂质及辅料的方法，选择十八烷基硅烷键合硅胶为固定相，以有机相与缓冲液的混合溶剂作为流动相梯度洗脱。采用该方法可将普瑞巴林口服溶液中的降解杂质及各辅料峰在同一色谱条件下进行快速高效的分离，使本品有关物质检测结果专属可靠，可有效控制制剂的质量。该检测方法专属性强、精密度高、准确性好、操作方便，可有效控制药品品质。

技术领域

本发明涉及医药产品中有关物质的检测方法，具体涉及一种HPLC法测定普瑞巴林口服溶液中降解杂质及辅料的方法。

背景技术

普瑞巴林属于非γ-氨基丁酸（GABA）受体激动剂或拮抗剂，是一种新型钙离子通道调节剂，能阻断电压依赖性钙通道，减少神经递质的释放。普瑞巴林与中枢神经系统组织中的α2-δ位点（一个电压门控钙通道辅助性亚单位）亲合力较高，尽管普瑞巴林的作用机制尚不完全清楚。但是，改良小鼠试验结果以及与普瑞巴林结构类似的化合物（如：加巴喷丁）的试验结果表明，普瑞巴林与α2-δ位点结合，与普瑞巴林动物模型的抑制疼痛和抗癫痫发作作用有关。离体试验表明，普瑞巴林可能通过调节钙通道功能，降低多种钙依赖性神经递质的释放。

普瑞巴林口服溶液（Pregabalin，商品名：lyrica®）由Pfizer公司生产，2004年7月，欧盟批准其用于治疗部分癫痫发作，2005年由美国FDA批准上市，用于缓解与治疗神经性疼痛包括糖尿病周围神经病变神经痛（DPN）、带状疱疹后神经痛（PHN）、脊髓损伤相关神经痛、纤维肌痛相关神经痛以及4岁及以上患者癫痫部分发作的治疗。普瑞巴林是首个被美国FDA批准用于糖尿病周围神经病变和带状疱疹后神经痛的药物，也是目前最畅销的镇痛药。

普瑞巴林结构式：。

普瑞巴林口服溶液的处方成分有：磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、三氯蔗糖、羟苯甲酯、羟苯丙酯、草莓香精、纯化水。

普瑞巴林口服溶液中的降解产物及辅料有如下来源：一为普瑞巴林在放置过程中的降解杂质；二为普瑞巴林与处方中防腐剂（羟苯甲酯、羟苯丙酯）降解产物反应生成的降解杂质；三为制剂处方中引入的辅料，主要有：

1.降解杂质：

（1）内酰胺：（S）-4-异丁基-2酮，具体结构式分别如式Ⅰ：

式Ⅰ

（2）杂质A：（S）-3-（4-羟基苯甲酸氨基）5-甲基己酸，具体结构式分别如式Ⅱ：

式Ⅱ

（3）杂质B： 2，5-（（s）-2-异丁基-3-羧基丙胺基）-1，4-苯醌，具体结构式分别如式Ⅲ：

式Ⅲ

2.辅料：

（1）对羟基苯甲酸甲酯，具体结构式分别如式Ⅳ：

式Ⅳ

（2）对羟基苯甲酸丙酯，具体结构式分别如式Ⅴ：

式Ⅴ

（3）三氯蔗糖，具体结构式分别如式Ⅵ：

式Ⅵ

（4）草莓香精。

对于生产、存储普瑞巴林口服溶液的过程中可能产生的降解杂质，需要进行严格控制，以保证产品的质量。且因口服溶液中除原料药外，还有众多辅料，容易干扰杂质测定。因此，实现普瑞巴林口服溶液中降解杂质的检出和分离，同时保证处方中的各辅料不干扰这些降解杂质的测定，保证方法的专属性，在制剂过程的重量控制方面具有重要的现实意义。