[发明专利]一种非罗考昔中间体的合成方法

说明书

本发明提供了一种非罗考昔中间体的合成方法。包括进行羟基保护、制备酰氯、傅克酰基化，并进一步进行亚磺化反应的步骤。本发明的原料2‑羟基异丁酸和溴苯价廉易得，整个工艺步骤简洁，操作简单，易于放大，收率高、纯度好。前三步采用“一锅法”反应，不需要复杂的后处理，也不需要分离提纯，直接进行下一步反应，极大地简化了操作工艺，提高了生产效率，而且只使用一种溶剂，避免了多种溶剂的使用、回收以及各种废水、废气的产生，大大降低了生产成本，具有很好的工业化应用前景。

技术领域

本发明属于合成技术领域，具体涉及一种非罗考昔中间体的合成方法。

背景技术

非罗考昔(Firocoxib)是一种重要的非甾体抗炎兽用药物，其作用主要是通过选择性抑制环氧化酶-2(COX-2)介导的前列腺素的合成，以阻断花生四烯酸转化为前列腺素，进而产生解热、镇痛和抗炎的功效。与其他非甾体抗炎兽用药物相比，非罗考昔能够高效地选择性地抑制COX-2，并能够迅速被机体吸收，对缓解骨关节炎疼痛有显著疗效。

2-羟基-2-甲基-1-(4-甲磺酰基苯基)丙酮(式Ⅴ)是非罗考昔的关键中间体，其结构式如下：

该关键中间体的合成，目前主要有以下几种方法：

方法一：专利文献US5981576A，US6020343A，CN1203066C报道的合成路线。以苯甲硫醚为起始原料，与异丁酰氯发生傅克反应生成化合物A，化合物A羟基化生成化合物B，化合物B经氧化剂如(OXONE过硫酸氢钾复合盐)氧化后，在乙醚和正己烷体系下结晶，得到目标化合物C。反应式如下：

该合成工艺的主要缺点有：(1)起始原料苯甲硫醚具有难闻的气味，遇明火、高热极易燃烧爆炸，会对环境会造成污染，有很大的环保压力。(2)羟基化反应使用了四氯化碳，四氯化碳为一类溶剂，是已知可以致癌并被强烈怀疑对人和环境有害的溶剂，不利于环境与职业健康。(3)最后一步结晶溶剂用到的乙醚和正己烷都是极度易燃易爆溶剂，不适合工业化生产。

方法二：专利文献CN104803956A报道的合成路线。同样以苯甲硫醚为起始原料，与异丁酰氯发生傅克反应生成化合物A；化合物A再与溴素反应生成化合物B；然后在氢氧化钠做碱，四丁基溴化铵为相转移催化剂的条件下水解，得到化合物C；化合物C经氧化剂如(OXONE过硫酸氢钾复合盐)氧化后，经萃取分液，干燥浓缩得到目标化合物D。反应式如下：

该合成工艺的主要缺点有：(1)与方法一相同，使用具有难闻气味的苯甲硫醚作为起始原料，在环保方面有很大压力。(2)溴化反应使用的溴素，具有极强烈的毒害性与腐蚀性，对环境与职业健康很不利。

方法三：专利文献CN107686471B报道的合成路线。以对溴苯丙酮为起始原料，与甲基化试剂(碘甲烷或硫酸二甲酯)发生甲基化反应生产化合物A；化合物A与甲基亚磺酸钠发生磺酰化反应生成化合物B；化合物B与N-溴代琥珀酰亚胺于80～120℃反应10～14h，然后经萃取分液、干燥浓缩，再在甲基叔丁基醚/正庚烷混合溶剂体系下结晶，得到目标化合物C。反应式如下：

该合成工艺的主要缺点有：(1)第一步所用的甲基化试剂碘甲烷或硫酸二甲酯毒性都很大，碘甲烷被列在3类致癌物清单中，硫酸二甲酯为管制品。(2)根据文献“Org.lett.,2015,17,876-879”可知，第三步反应中二甲基亚砜不仅作为溶剂，还提供羟基化反应的氧源，与溴化中间态反应生成副产物二甲硫醚。二甲硫醚同苯甲硫醚类似，有难闻气味，对环境很不友好，且二甲硫醚闪点为-38℃，在高热下极易燃烧爆炸。而该步工艺需要在80～120℃反应10～14h，存在安全隐患。此外，该步反应的结晶溶剂为甲基叔丁基醚/正庚烷体系，而化合物C在两种溶剂中的溶解度都很差，尤其是正庚烷，几乎不溶，因此用该混合溶剂结晶，很难提高目标化合物C的纯度。