[发明专利]一种非罗考昔中间体的合成方法

权利要求书

1.一种非罗考昔中间体的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

（1）式I所示2-羟基异丁酸与醇羟基保护试剂反应，得式II所示化合物；

（2）式II所示化合物在有机碱的作用下与酰化试剂反应，得式III所示化合物；

（3）式III所示化合物在路易斯酸的作用下与溴苯反应后，脱去保护基，得式IV所示化合物；

（4）步骤（3）得到的式IV所示化合物在催化剂作用下与甲烷亚磺酸钠反应后，即得式V所示非罗考昔中间体；

反应路线如下：

其中，R为醇羟基保护基，选自：2-四氢吡喃基、叔丁基二甲基硅基、三异丙基硅基、三乙基硅基或三甲基硅基。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述醇羟基保护试剂选自：3,4-二氢-2H-吡喃、叔丁基二甲基氯硅烷、三异丙基硅基、三乙基硅基或三甲基硅基；

和/或步骤（2）所述酰化试剂选自草酰氯或二氯亚砜；所述有机碱选自：三乙胺、吡啶、咪唑、N-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶；

和/或步骤（3）所述路易斯酸选自：三氯化铝、二氯化锌、三氯化铁、三氟化硼、四氯化钛或四氯化锡；

和/或步骤（4）所述催化剂为卤化亚铜和脯氨酸。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述酰化试剂为草酰氯；所述有机碱为三乙胺；

和/或步骤（3）所述路易斯酸为三氯化铝；

和/或步骤（4）所述催化剂为碘化亚铜和L-脯氨酸。

4.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述醇羟基保护试剂为3,4-二氢-2H-吡喃；步骤（1）所述反应条件为：在催化剂作用下，20~30℃反应1~3小时；所述2-羟基异丁酸、醇羟基保护试剂、催化剂的摩尔比为：1:(1~2):(0.01~0.03)。

5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述反应条件为：在催化剂作用下， 25℃反应2小时；所述2-羟基异丁酸、醇羟基保护试剂、催化剂的摩尔比为： 1:1.2:0.02；所述催化剂为对甲苯磺酸吡啶盐。

6.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述醇羟基保护试剂为叔丁基二甲基氯硅烷；步骤（1）所述反应条件为：在碱的作用下，20~30℃反应1~3小时；所述2-羟基异丁酸、醇羟基保护试剂、碱的摩尔比为：1:(1~2):(0.01~0.03)；所述碱选自：三乙胺、吡啶、咪唑、N-甲基吗啉或4-二甲氨基吡啶。

7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于，步骤（1）所述反应条件为：在碱的作用下， 25℃反应2小时；所述2-羟基异丁酸、醇羟基保护试剂、碱的摩尔比为1:1.2:0.02；所述碱为三乙胺。

8.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述反应条件为：-5~5℃反应0.5~1.5小时；步骤（1）所述2-羟基丁酸和步骤（2）所述酰化试剂、催化剂的摩尔比为：1:(1~3):(1~3)。

9.如权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤（2）所述反应条件为：0℃反应1小时；步骤（1）所述2-羟基丁酸和步骤（2）所述酰化试剂、催化剂的摩尔比为1:1.2:1.2。

10.如权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述反应条件为：20~30℃反应1~3小时；步骤（1）所述2-羟基丁酸和步骤（3）所述溴苯、路易斯酸的摩尔比为：1:(1~2):(2~3)；和/或所述脱去保护基的方法是在酸性条件下搅拌20~40min。

11.如权利要求10所述的合成方法，其特征在于，步骤（3）所述反应条件为： 25℃反应2小时；步骤（1）所述2-羟基丁酸和步骤（3）所述溴苯、路易斯酸的摩尔比为1:1:2；和/或所述脱去保护基的方法是在酸性条件下搅拌30min。