[发明专利]一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法

说明书

本发明公开了一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法，该中间体为4‑甲酰基‑萘‑1‑羧酸，与US6613942B1的合成路线相比。本发明一些实例的方法，通过探索，将反应步骤由3步缩短到1步，不仅可以得到纯度合格的噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体产品。在简化了中间体控制步骤的同时，提高了产品收率，更加易于工业化生产。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别涉及医药中间体的合成工艺，具体涉及一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法。

背景技术

阿福拉纳(Afoxolaner)，商品名尼可信(NexGard)，是勃林格殷格翰公司于2017年8月在中国上市的首款同时针对蜱虫和跳蚤两种寄生虫的犬用口服驱虫药。其属于异恶唑啉类化合物，作用原理为通过抑制节肢动物GABA氯离子通道，进而神经高度兴奋导致死亡。目前中国宠物犬数量超过6200万只。犬类生性好动，容易感染各种寄生虫，对自身和饲主的健康都可能造成危害，因此需要一系列措施来驱杀寄生虫。服用阿福拉纳后两小时开始杀蚤致跳蚤无法产卵，避免了环境的污染，并可以持续五周有效预防跳蚤产卵，同时可驱杀8种常见蝉虫，效果持续1月以上。

4-甲酰基-萘-1-羧酸为合成阿福拉纳的关键中间体，其结构式为关于该化合物的合成报道不多，专利US6613942B1(J.Med.Chem.2002,45,5755-5775)给出的具体路线如(路线1)所示：

该路线以4-(溴甲基)萘-1-羧酸为起始物，经溴代、水解、酯化、氧化和酯水解5步反应得到目标中间体。根据专利文献报道的收率，其中酯化反应收率仅有35％，总收率24％。

因此如何安全，低成本、高效地制备得到低杂质含量的噁唑啉杀虫剂氟雷拉纳中间体是有待解决的问题。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的至少一个不足，提供一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法。

本发明所采取的技术方案是：

本发明的第一个方面，提供：

一种制备噁唑啉杀虫剂阿福拉纳中间体的方法，所述中间体的结构式如式4所示，其合成路线如下：

包括如下反应：

氧化反应：将中间体3溶于溶剂中，在氧化剂作用下进行羟基氧化反应，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体4。

在一些实例中，氧化反应的反应温度为15℃～100℃。

在一些实例中，氧化反应的氧化剂选自溴素，二氧化锰，高锰酸钾，氯铬酸吡啶鎓PCC，琼斯试剂，过氧化氢，戴斯马丁氧化剂或其混合物。

在一些实例中，所述中间体3的合成路线如下：

式中，R为H或保护基，X为Cl，Br或I；包括如下反应：

卤代反应：将起始物1溶于溶剂中，加入卤代试剂进行卤代，反应完成后有机溶剂萃取、浓缩得到中间体2；

水解反应：将中间体2、碱溶于溶剂中混合反应；反应完成后调节pH使产物析出，过滤洗涤得到中间体3。

在一些实例中，卤代反应的反应温度为15℃～回流温度。

在一些实例中，卤代反应的卤代试剂选自溴素，碘，氯气，N-氯代丁二酰亚胺NCS，N-溴代丁二酰亚胺NBS，1,3-二氯-5,5-二甲基海因，1,3-二溴-5,5-二甲基海因或其混合物。

在一些实例中，所述卤代反应使用的溶剂为乙腈或二氯甲烷。

在一些实例中，所述卤代反应温度为50～60℃。