[发明专利]一种2,5-二溴吡啶的制备方法

说明书

本发明公开了一种2,5‑二溴吡啶的制备方法，属于有机合成技术领域。以2‑羟基吡啶为原料与溴代试剂反应得到2‑羟基‑5‑溴吡啶；随后在路易斯酸催化剂作用下与溴化试剂反应得到2,5‑二溴吡啶。该方法两步完成，第一步反应得到的异构体无需纯化，最后一步通过重结晶一次可得到纯度99.5％以上产品。

技术领域

本发明涉及一种2,5-二溴吡啶的制备方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

吡啶类衍生物广泛用于农药、医药及天然产物的合成中，如抗生素类、抗肿瘤类、抗溃疡类和降压药物等。吡啶环与苯环是生物电子等排体，而吡啶环的生物活性更高，毒副作用更小。吡啶类衍生物是含氮生物活性分子普遍潜在的基本单元。生物碱中多含有饱合的六元氮杂环结构，因此可以通过吡啶类衍生物巧妙的构建生物碱骨架单元，对含氮杂环生物碱的合成有着重要的意义。

2,5-二溴吡啶，英文名：2,5-Dibromopyridine，CAS 624-28-2，作为吡啶骨架中间体，其2位和5位的溴可进行取代反应、偶联等反应，广泛用于医药、农药、香料等方面。

迄今为止，已报道的合成2,5-二溴吡啶的方法[Synthesis,2015,47,3169-3178]、[Journal of Organic Chemistry,2012,77,6908-6916]和WO2012/162818A1是通过溴代反应和重氮化反应，其反应路线如下：

其优点每步收率在85％左右，但缺点由于重氮盐不稳定、活性高、在受热碰撞下易分解爆炸，不利于安全环保，后处理过程中废水多，不利于工业化开发。

然而，在上述合成路线中，存在着重氮化反应生成的重氮盐具有不稳定，在光和热的作用下易发生分解爆炸，存在工业化生产安全等问题，因些有必要对2,5-二溴吡啶的合成工艺进行深入研究，提供更优、安全稳定的反应路线，符合工业化生产，以满足日益增长的市场需求。

发明内容

为了克服上述技术缺陷，本发明提供一种2,5-二溴吡啶的制备方法。以2-羟基吡啶为原料与溴代试剂反应得到2-羟基-5-溴吡啶；随后在路易斯酸催化剂作用下与溴化试剂反应得到2,5-二溴吡啶。该方法两步完成，第一步反应得到的异构体无需纯化，最后一步通过重结晶一次可得到纯度＞99.5％产品。

本发明所述一种2,5-二溴吡啶的制备方法，包括如下步骤：将2-羟基吡啶加入有机溶剂中，分批加入溴代试剂，淬灭后过滤得到2-羟基-5-溴吡啶；接着加入到有机溶剂中，在路易斯酸催化剂存在下与溴化试剂反应，得到的粗品用混合溶剂重结晶得到2,5-二溴吡啶；反应方程式表示如下：

进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷或乙腈，溴代试剂选自NBS和二溴海因；反应温度在-10～25℃。

进一步地，在上述技术方案中，所述2-羟基吡啶与溴代试剂摩尔比例1：0.60-1.00。

进一步地，在上述技术方案中，所述有机溶剂选自1,2-二氯乙烷或乙腈，路易斯酸催化剂选自三(五氟苯基)硼烷或三苯基硼烷，溴化试剂选自三溴化磷或三溴氧磷。优选采用三溴化磷。

进一步地，在上述技术方案中，所述2-羟基-5-溴吡啶、催化剂和溴化试剂摩尔比为1：0.05-0.10：1.10-1.30；反应在回流条件下进行。

进一步地，在上述技术方案中，所述重结晶溶剂为异丙醇与水组成的混合溶剂。

发明有益效果

该方法两步完成，第一步中通过羟基对位取代基的溴代反应，区域选择性高，可达到94/6，无需纯化。第二步通过路易斯酸催化下与溴化试剂进行反应，溴化试剂用量近乎等当量，通过重结晶可得到纯度＞99.5％产品。