[发明专利]一种BuChE-IDO1抑制剂、制备方法及其应用

说明书

本发明涉及医药领域，具体公开了一种BuChE‑IDO1抑制剂、制备方法及其应用。本发明对舍他康唑的7‑氯‑3‑取代苯并噻吩部分进行了化学修饰，探究其对AChE，BuChE和IDO1的体外抑制活性的影响，并进一步的优化出本发明的目标化合物，解决了现有BuChE‑IDO1抑制剂针对性和安全性欠佳的技术问题。本发明探究出了在2‑苯并噻唑环上引入合适的取代基可以与周围的氨基酸和血红素铁形成额外的相互作用，从而增加类似物与BuChE和IDO1的结合亲和力，为更加高效、更具针对性的治疗晚期AD疾病拓宽了新思路。

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一种BuChE-IDO1抑制剂、制备方法及其应用。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的一种神经退行性疾病，其临床特征为患者出现认知功能，特别是记忆功能的损伤，并伴有各种神经精神症状和行为障碍。对AD的治疗策略包括直接靶向A治，减少A减产生(分泌酶抑制剂)、影响血清素传递(5-HT6受体拮抗剂)、影响组胺能神经传递(组胺H3受体拮抗剂)等。胆碱酯酶包括乙酰胆碱酯酶(AChE)和丁酰胆碱酯酶(BuChE)，通过水解神经递质ACh在胆碱能神经传递过程中扮演重要角色。选择性BuChE抑制剂已被证实能够在体内及体外降低淀粉样前体蛋白(APP)和A和的分泌。然而，近期许多候选药物的临床试验宣告失败，这部分归因于所测试的药物对单个靶点的极端选择性，忽视了神经变性综合征涉及多种致病因素的事实。

研究表明，吲哚胺2,3-双加氧酶1(indoleamine 2,3-dioxygenase 1，IDO1)在哺乳动物的组织或细胞中广泛表达，是色氨酸(TRP)分解代谢犬尿氨酸途径(kynureninepathway,KP)的限速酶。IDO1与KP中间代谢产物喹啉酸(QUIN)在AD患者海马区的小胶质细胞中高度表达，有效抑制AD患者脑内过度活化的IDO1，将能够降低神经毒性产物QUIN的积累，从而减少氧化应激、细胞毒性以及tau蛋白磷酸化，有望成为治疗AD的新策略。当前，已有大量IDO1抑制剂在抗肿瘤免疫逃逸方面的报道，但现有的IDO1抑制剂大多难以透过血脑屏障(BBB)，寻找同时具有BBB透过性和AD治疗作用的IDO1抑制剂成为一个难题。

多项研究表明KP紊乱与认知障碍加深密切相关。因此，BuChE-IDO1抑制剂的发现，设计及活性评价，有望实现对AD的合理干预及调节，或可成为AD治疗药物研究的新策略，专利CN201811189972.4公开了一种预防或治疗阿尔茨海默症的二芳基咪唑类化合物，其未对二芳基咪唑类化合物优化，其对目标蛋白的抑制活性、抗Aβ聚集活性以及安全性有待提高。目前亟需一种优化后的BuChE-IDO1抑制剂，确保其对目标蛋白具有高活性以及高选择性，并具备抗Aβ聚集活性以及安全性，从而更加安全有效的治疗晚期AD。

发明内容

本发明为了解决上述问题，提供了一种同时针对BuChE和IDO1的抑制剂，具体技术方案如下：

一种BuChE-IDO1抑制剂，所述BuChE-IDO1抑制剂结构通式如下：其中R为R₁-R₁₀，所述R₁＝4-F，R₂＝2，4-di-F，R₃＝3，4-di-F，R₄＝4-Cl，R₅＝3-Cl，R₆＝2-Cl，R₇＝3，4di-Cl，R₈＝3-F，4-Cl，R₉＝4-Br，R₁₀＝3-Br。

进一步地，所述BuChE-IDO1抑制剂以其药学上可接受的盐的形式存在。

本发明目的之二在于提供上述方案中所述BuChE-IDO1抑制剂在制备预防和治疗阿尔兹海默症药物中的应用。

本发明目的之三在于提供包括上述方案中所述BuChE-IDO1抑制剂的药用组合物。