[发明专利]克唑替尼中间体及其精制方法

说明书

本发明涉及一种克唑替尼中间体及其精制方法。所述克唑替尼中间体的精制方法包括以下步骤：混合精制溶剂和克唑替尼中间体粗品，升温至所述克唑替尼中间体粗品溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；所述精制溶剂选自乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚和甲醇中的一种或几种；所述克唑替尼中间体具有如式(1)所述结构。区别于常规的纯化方法，本发明通过特定的精制溶剂对克唑替尼中间体粗品进行重结晶，有效提高了克唑替尼中间体的纯度，能够显著降低反应物的残留，并显著降低工艺副产物。HPLC检测克唑替尼中间体的纯度可达到99.4％以上，杂质限量均小于0.5％。

技术领域

本发明涉及药物制剂合成的技术领域，特别涉及克唑替尼中间体及其精制方法。

背景技术

肺癌是一种发病率和致死率非常高的恶性肿瘤，严重威胁了人类健康。在肺癌患者中，约85％为非小细胞肺癌。克唑替尼(Crizotinib)，又名克里唑替尼、赛可瑞，其是一种口服的治疗NSCLC的靶向药物，该药是以棘皮动物微管结合蛋白4与间变淋巴瘤激酶形成的融合基因(EML4-ALK)为靶点的药物。该药由辉瑞公司研制，2011年被批准用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的NSCLC晚期患者的小分子靶向药物，它能够通过选择性竞争三磷酸腺苷(ATP)，阻断激酶蛋白来发挥作用，使细胞停留在G1-S期，从而抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡，是治疗非小细胞肺癌的首选药物。克唑替尼化学名3-[(R)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙氧基]-5-[1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-2-胺，结构式如下：

(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇是制备克唑替尼的关键中间体，也是制约克唑替尼大规模制备的瓶颈。其一般通过生物酶法、手性拆分法和不对称合成法等方法来制备，其中，不对称合成法的路径如下：

然而，通过上述路线合成上述(S)-1-(2，6-二氯-3-氟苯基)乙醇，也就是具有式(1)所式结构的克唑替尼中间体时，发现具有式(2)所示结构的化合物会有2％左右的残留，其他工艺杂质也会存在，残留量1％左右，即使通过不断重复纯化工艺，效果也不明显，无法达到杂质残留量0.5％以下的要求。

发明内容

基于此，本发明提供一种克唑替尼中间体的精制方法。区别于常规的纯化方法，通过特定的精制溶剂对克唑替尼中间体粗品进行重结晶，有效提高了克唑替尼中间体的纯度，能够显著降低具有式(2)所示结构的化合物残留和工艺副产物含量。HPLC检测克唑替尼中间体的纯度可达到99.4％以上。

所述克唑替尼中间体的精制方法包括以下步骤：

混合精制溶剂和克唑替尼中间体粗品，升温至所述克唑替尼中间体粗品溶解，然后降温析出晶体，收集所述晶体；

所述精制溶剂选自乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚和甲醇中的一种或几种；

所述克唑替尼中间体具有如式(1)所述结构：

在其中一优选的实施例中，所述精制溶剂为甲醇、乙酸乙酯、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、甲醇和乙酸乙酯组成的混合溶剂或甲醇和甲基异丁基酮组成的混合溶剂。

在其中一优选的实施例中，所述升温后的温度为50摄氏度-60摄氏度。

在其中一优选的实施例中，所述升温后的温度为54摄氏度-56摄氏度。

在其中一优选的实施例中，所述降温后的温度为0摄氏度-5摄氏度。

在其中一优选的实施例中，所述升温后的温度为0摄氏度-3摄氏度。

在其中一优选的实施例中，所述克唑替尼中间体粗品和精制溶剂的质量体积比为1g：(1-13)mL。