[发明专利]一种文拉法辛衍生物、免疫原、抗文拉法辛特异性抗体及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种文拉法辛衍生物、免疫原、抗文拉法辛特异性抗体及其制备方法与应用。首先将新型文拉法辛衍生物与经过基因工程改造得到的重组鸡卵清白蛋白偶联制得文拉法辛人工抗原，再用文拉法辛人工抗原免疫实验动物获得抗文拉法辛特异性抗体，经ELISA检测表明该特异性抗体的特异性强、灵敏度高，干扰实验显示该特异性抗体与100种常见药物无任何交叉反应；将抗文拉法辛特异性抗体应用于制备文拉法辛检测试剂，包括文拉法辛均相酶免疫检测试剂与文拉法辛胶乳增强免疫比浊检测试剂，所述检测试剂可以实现在全自动生化分析仪上对文拉法辛的高通量、快速化检测。

技术领域

本发明涉及一种文拉法辛衍生物、免疫原、抗文拉法辛特异性抗体及其制备方法与应用，属于生物医学检测技术领域。

背景技术

文拉法辛（Venlafaxine）为二环类苯乙胺族化合物，化学结构式为±1-[2-（二甲胺基）-1-（4-甲氧苯基）乙基]环己醇，其分子式为：C17H27NO2，相对分子量为：277.4，具有R，S两种构型，各占50%。作为一种新型抗抑郁药，文拉法辛及其活性代谢物具有抑制5-羟色胺（5-HT）和去甲肾上腺素（NE）在神经突触部位再摄取的作用。该药物口服后，在胃肠道吸收良好，在肝脏进行首过代谢后，主要的代谢产物为O-去甲基文拉法辛（ODV），ODV具有和母体化合物相同的药理活性。临床主要用于治疗抑郁症和广泛性焦虑障碍(GAD)。

患者的年龄、性别、临床状况、代谢酶基因型和其它药物的存在都可能影响文拉法辛在患者体内的药代动力学。儿童、老人、孕期妇女及高血压患者应及时监测血清中文拉法辛水平并及时调整治疗剂量。肝、肾功能不全的患者的药物清除率有较大个体差异，应及时监测文拉法辛的血药浓度，避免药物在体内过量积累。CYP2D6基因型将对文拉法辛在体内的血药浓度产生很大影响，在与经CYP2D6代谢的药物合用时，应及时监测文拉法辛的血药浓度，同时，禁止与单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）联用。由于文拉法辛在临床上会引起患者的诸多不良反应，如血压升高、心动过速、肝功能异常、泌尿系统和内分泌系统失常等。因此应密切监测药物的血药浓度及不良反应，及时发现，及时处理，确保用药安全。

文拉法辛的血药浓度检测方法有多种，包括反相高效液相色谱法（RP-HPLC）、紫外吸光度检测法(HPLC-UV)、高效液相色谱荧光法、高效液相串联质谱法(LC-MS/MS)、均相酶免疫法（HEIA）等。反相高效液相色谱法具有良好的准确度和重现性，但此法无法检测文拉法辛代谢物，具有一定的方法缺陷，紫外吸光度检测法虽然简便快速，重复性好，但灵敏度不高，准确性较差。由于人体血浆中文拉法辛的血药浓度很低，高效液相色谱荧光法与高效液相串联质谱法可提高检测灵敏度，但测定时间较长，测定结果中常常包含代谢物浓度，并且，荧光或质谱检测对设备及萃取方法要求比较高。

因此，目前市面上缺乏线性范围宽、灵敏度高、准确度高、精密度高，检测时间短，样品处理简单，仪器自动化程度高，可多样本连续检测的文拉法辛检测产品。

发明内容

为了克服现有技术的不足，本发明的第一个目的在于提供一种文拉法辛衍生物，该衍生物为新合成的化合物，自然界中不存在。

本发明的第一个目的采用以下技术方案实现：一种文拉法辛衍生物，其结构式如式Ⅰ所示：

式Ⅰ。

本发明的第二个目的在于提供一种如上所述的文拉法辛衍生物的合成方法，该合成方法不同于常规合成方法，具有良好的合成效果，显著提高了文拉法辛衍生物的合成效率。

本发明的第二个目的采用以下技术方案实现：一种如上述结构式Ⅰ所示的文拉法辛衍生物的合成方法，反应过程如下式所示：

；

具体的，反应过程包括以下步骤：

（A1）化合物2的合成：