[发明专利]一种1-环己基哌嗪的制备方法

说明书

本发明公开了一种1‑环己基哌嗪的制备方法。该方法为：有机溶剂中，采用环己基卤代物、1‑Boc‑哌嗪和无机碱进行回流反应，反应完毕后过滤，浓缩得到中间体1；中间体1在酸性条件下脱Boc，反应完毕后蒸干，用异丙醇打浆，过滤得到固体1‑环己基哌嗪盐酸盐；再用水溶解，加无机碱调节pH至12～14，用提取溶剂提取，蒸干溶剂，得到1‑环己基哌嗪粗品，粗品经过油泵减压蒸馏得到1‑环己基哌嗪纯品。本发明中间体1的合成过程中避免使用三乙酰氧基硼氢化钠和氢氧化钠，大大节省了生产成本，同时后处理只需要过滤即可，非常简单，既省时又省力。

技术领域

本发明涉及小分子药物中间体合成方法，特别是涉及一种1-环己基哌嗪的制备方法。

背景技术

1-环己基哌嗪(CAS：17766-28-8)，别名：环己基哌嗪、N-环已哌嗪，分子式为C₁₀H₂₀N₂，分子量168.279，结构式如下。

1-环己基哌嗪是一种药物分子中间的小片段，虽用量少，但是也是至关重要不可缺少的一种原料。目前国内基本没有关于1-环己基哌嗪的报道。WO2010051374(A1)(同族专利AU2009308854(A1)CA2779178(A1)EP2498599(A1)EP2498599(A4)EP2498599(B1)ES2516740(T3)US2010279997(A1))公开了一种1-环己基哌嗪的合成方法，具体为：以环己酮、1-Boc-哌嗪为起始原料在酸性条件下进行亲核取代反应，反应完成后直接进行羟基的还原(采用三乙酰氧基硼氢化钠)生成4-Boc-1-环己基哌嗪(中间体1)，中间体1在酸性条件下脱Boc基团得到胺的盐酸盐(中间体2)，最后加入碱游离，萃取得到1-环己基哌嗪。其合成路线如下所示。

上述合成方法的第一步需要在酸性条件下进行亲核取代反应，并且使用三乙酰氧基硼氢化钠进行还原，步骤较为繁琐，后处理比较麻烦(氢氧化钠中和以及有机溶剂萃取等反复提取步骤)。

发明内容

本发明克服了上述现有技术的不足，提供了一种1-环己基哌嗪的制备方法。该方法采用环己基卤代物、1-Boc-哌嗪在碱性条件下进行亲核取代生成4-Boc-1-环己基哌嗪，避免使用三乙酰氧基硼氢化钠和氢氧化钠，大大节省了生产成本，同时后处理只需要过滤即可，非常简单，既省时又省力。

本发明的技术方案是：一种1-环己基哌嗪的制备方法，其特征是，

1)将环己基卤代物加入反应容器内，搅拌下加入有机溶剂、1-Boc-哌嗪和无机碱，加料完毕后，缓慢升温，回流反应，反应完毕后，降至室温，过滤，滤液浓缩至干，得到4-Boc-1-环己基哌嗪(中间体1)；

2)4-Boc-1-环己基哌嗪中加入酸和有机溶剂升温回流反应，反应完毕后蒸干溶剂，用异丙醇打浆，过滤得到固体1-环己基哌嗪盐酸盐；

3)1-环己基哌嗪盐酸盐用水溶解，加无机碱调节pH至12～14，用提取溶剂提取，蒸干溶剂，得到1-环己基哌嗪粗品，粗品经过油泵减压蒸馏得到1-环己基哌嗪纯品。

反应方程式如下所示：

其中，X＝Cl、Br、I。

所述环己基卤代物为环己基溴、环己基氯或者环己基碘，优选为环己基溴。

所述步骤1)的无机碱为碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾中的任一种。

所述步骤1)的有机溶剂优选为乙腈。

所述步骤1)的环己基卤代物、无机碱、1-Boc-哌嗪的摩尔比为1～3:1～3:1。