[发明专利]一类抑制DHX33解旋酶的多环化合物

说明书

本发明涉及一类抑制DHX33解旋酶的多环化合物。特别地，本发明涉及式I所示的化合物或其药学上可接受的形式、包含其的药物组合物、其制备方法、及其用于预防和/或治疗DHX33相关疾病的医药用途。

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及DHX33的小分子抑制剂、包含其的药物组合物、其制备方法、及其用于预防和/或治疗DHX33相关疾病的医药用途。

背景技术

DHX33属于含有DEAD/H盒的RNA解旋酶蛋白家族。其中的DEAD/H代表氨基酸的缩写Asp-Glu-Ala-Asp/His，这一序列连同其它多个保守性的氨基酸序列，出现在RNA解旋酶家族成员的蛋白序列中，高度参与核酸底物结合以及ATP水解。虽然这些家族成员共有这些相同的序列，但是每个RNA解旋酶都有各自特定的专一性和独特的生物功能。DHX33蛋白的分子量是72kDa，具有解旋核酸的功能，它利用ATP水解所释放的生物能来驱动改变RNA和蛋白质复合物的构象，进而参与多种RNA的代谢活动，具体地，从RNA转录、剪切、编辑、翻译到降解等一系列生物过程。DHX33的功能并不仅仅局限于对RNA分子的修饰，研究表明，除了解旋RNA双链之外，DHX33蛋白也参与到DNA的代谢。具体，DHX33蛋白可以解开DNA的双链结构，并在基因表达过程中起重要作用。在体外的酶反应体系中，DHX33蛋白还被发现可以解开DNA/RNA的杂合双链结构。

研究表明，DHX33通过结合在多种癌症相关的基因启动子，影响了DNA的甲基化状态，进而在基因组水平调控多种癌症基因的表达和肿瘤发展相关的信号通路，对细胞生长、增殖、迁移、凋亡、糖代谢等多种细胞活动有至关重要的作用。此外，发现DHX33可以感受外来双链RNA分子的侵入并在细胞的先天免疫中发挥重要作用。DHX33作为十分重要的细胞生长调控基因，在多种癌症中高度表达，比如肺癌、淋巴瘤、神经胶质母细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、肝癌等。多种癌症的发生发展依赖于DHX33蛋白的高度表达。DHX33的遗传敲除可以显著抑制RAS癌基因驱动的肺癌发生发展；体内和体外实验证实，抑制DHX33蛋白后，多种癌症如乳腺癌、结肠癌、脑胶质瘤、淋巴瘤等癌症的发生发展都受到明显抑制。

研究表明，DHX33的蛋白功能依赖于其解旋酶活力。DHX33的解旋酶活力缺失突变体不具有DHX33蛋白的功能，无法替代野生型DHX33基因的功能。目前针对DHX33作为靶点的小分子抑制剂较为稀少，因此迫切需要开发一类活性高、成药性好的DHX33抑制剂药物。

发明内容

本发明通过大量的研究，发现了一系列具有抑制DHX33的RNA解旋酶活性的小分子化合物，具有预防和/或治疗DHX33相关疾病(例如脑胶质母细胞瘤等癌症)的潜在价值。

第一方面，本发明提供了一种具有式I结构的化合物或其药学上可接受的形式：

其中，

每个R¹各自独立地选自卤素、氨基、-NH(C_1-4烷基)、-N(C_1-4烷基)₂、硝基、C_1-4烷基、C_1-4卤代烷基、C_1-4烷氧基、C_1-4卤代烷氧基、C_1-4羟基烷基、-O-(C_1-4亚烷基)-O-(C_1-4烷基)、-C(＝O)-NH-(C_1-4亚烷基)-N(C_1-4烷基)₂、或-C(＝O)-O-(C_1-4烷基)，或者多个R¹与其所连接的原子形成5-7元环；

R²选自氢、C_1-4烷基或-(C_1-4亚烷基)-O-(C_1-4烷基)；

X¹选自N或-CR⁶；