[发明专利]1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种1,3,4‑恶二唑‑环丙沙星杂合体及其制备方法和应用，所述的1,3,4‑恶二唑‑环丙沙星杂合体的结构式如式(II)所示。本发明通过在环丙沙星C‑7位哌嗪基的氮原子上引入抗菌药效团中间体(I)，设计合成了一系列全新结构的1,3,4‑恶二唑‑环丙沙星杂合体，其制备方法为：以酰肼类化合物和氯乙酰氯为原料，消去反应得到前体化合物，前体化合物在三氯氧磷存在条件下，闭环反应得到中间体(I)，中间体(I)与环丙沙星反应，制得1,3,4‑恶二唑‑环丙沙星杂合体(II)。该类杂合体呈现出抗菌活性，尤其是对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌有很好的抗菌活性，可作为抗菌候选化合物。

技术领域

本发明属于抗菌技术领域，涉及一种抗菌药物，具体涉及一种新结构的1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体及其制备方法和应用。

背景技术

经过50余年的发展，氟喹诺酮类药物已成为继头孢菌素之后目前临床上使用最为广泛的一类广谱、高效、低毒性的一线抗感染化疗药物。然而，随着这类药物的广泛使用甚至滥用，细菌耐药性逐年增加，已成为世界范围的棘手问题。因此，研究开发对耐药菌有效的新型氟喹诺酮类抗菌意义重大。

发明内容

本发明的第一个目的是提供一种抗菌类1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体或其药学上可接受的盐。

本发明在前期抗菌药物研究基础上，结合现代药物设计理论及有机合成实验技术，对氟喹诺酮类药物中的环丙沙星进行改造，在环丙沙星C-7位哌嗪基的氮原子上引入抗菌药效团中间体(I)，设计合成了一系列全新结构的1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体，并进行抗菌活性研究。

所述的1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体的结构式如式(II)所示：

其中，R自选

本发明的第二个目的是提供一种制备上述的结构式如式(II)所示的1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体的方法，该制备方法以酰肼类化合物和氯乙酰氯为原料，消去反应得到前体化合物，前体化合物在三氯氧磷存在条件下，闭环反应得到中间体(I)，中间体(I)与环丙沙星反应，制得1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体(II)，其合成反应式为：

其制备步骤为：以酰肼类化合物和氯乙酰氯为原料，消去反应得到前体化合物，前体化合物在三氯氧磷存在条件下，闭环反应得到中间体(I)；将中间体(I)、环丙沙星、碳酸钾、碘化钾和N,N-二甲基甲酰胺(DMF)加入反应器中，搅拌反应(室温下搅拌反应12h)，反应完毕，过滤，收集滤渣，得到目标产物(II)，即1,3,4-恶二唑-环丙沙星杂合体。

上述中间体(I)的结构式如式(I)所示：

其中，R选自

收率在10％～47％。

优选，所述的以酰肼类化合物和氯乙酰氯为原料，消去反应得到前体化合物，前体化合物在三氯氧磷存在条件下，闭环反应得到中间体(I)具体为：将酰肼类化合物、氯乙酰氯和乙酸乙酯加入反应器中，搅拌反应，反应完毕，过滤，风干，得到前体化合物，所述的酰肼类化合物和氯乙酰氯的物质的量的比为1:1.2；将的前体化合物、三氯氧磷和乙腈加入反应器中，加热搅拌反应，反应完毕，减压浓缩去除乙腈，加入乙酸乙酯溶解，洗涤后干燥，得到中间体(I)，所述的前体化合物和三氯氧磷的物质的量的比为2.4:4.7。

优选，所述的酰肼类化合物为呋喃-2-甲酰肼、3-羟基苯甲酰肼、4-羟基苯甲酰肼或2-羟基苯甲酰肼。

优选，所述的中间体(I)、环丙沙星、碳酸钾和碘化钾的物质的量的比为1:1:3.6:0.25。

优选，所述的加热搅拌反应为70℃下搅拌反应10-20h。