[发明专利]一种硝西泮的制备方法

说明书

本发明公开一种硝西泮的制备方法，包括如下步骤：(1)将2‑氯乙酰胺基‑5‑硝基二苯甲酮、六次甲基四胺、氯化铵、乙醇投入反应容器中，升温回流反应。反应结束后降温，加入保护溶剂，再加入活性炭和吸附剂，保温搅拌1小时，过滤，滤液减压浓缩，降温，过滤、水洗、丙酮淋洗得到硝西泮粗品；(2)将粗品在混合溶剂中打浆精制，得到硝西泮。本发明工艺制备工艺简洁，生产成本低，有助于改善成品外观，适用于工业化生产，收率提高了20％。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种硝西泮的制备方法。

背景技术

硝西泮(Nitrazepam)为常用的苯二氮卓类(benzodiazepines，BZDs)镇静催眠药物，具有镇静催眠、抗焦虑、抗惊厥、抗癫痫及中枢性肌松等作用，临床上主要用于治疗失眠症，与抗癫痫药合用治疗癫痫。《中国药典》、《印度药典》、《英国药典》、《欧洲药典》、《日本药典》及《韩国药典》中均收载了硝西泮原料药，欧洲药典硝西泮项下4种已知杂质A、B、C、D的结构式具体如下：

文献《硝西泮中一种未知杂质的结构确证》(天津药学，2017,29,1-5)中报道了一种未知杂质，并进行了结构分析，该未知杂质和7-氨基硝西泮均为硝西泮降解杂质，该未知杂质具体结构式如下：

硝西泮含不稳定的七元环结构，在酸、碱、加热、氧化等条件下容易产生降解杂质；在制备过程中存在残留的原料、中间体、试剂以及反应副产物等多种工艺杂质，这些有机杂质以及无机杂质、溶剂残留都直接影响硝西泮的产品质量。中国药典、日本药典、韩国药典、印度药典均采用TLC法判定有关物质，欧洲药典采用灵敏度更高的HPLC方法进行判定，欧洲药典EP8.0收载了4种已知杂质A、B、C、D，并规定了单一杂质限度为0.1％，总杂限度为0.2％。随着仿制药市场的逐步扩张及国内仿制药一致性评价的进行，制药企业对于有关物质项下的杂质限度制订了更高的企业标准，国内医药研发机构、制药企业纷纷建立了HPLC方法研究硝西泮质量，以更好地满足国内外客户更高的质量要求。文献《HPLC法测定硝西泮及其片剂中有关物质》(药物分析杂志，2010,30(8),1477-1481)报道了HPLC法测定硝西泮原料及片剂中三种杂质的方法，同时指出了硝西泮在甲醇溶剂中性质活泼，容易发生降解。

现有技术以2-氨基-5-硝基二苯甲酮和氯乙酰氯在甲苯溶剂中进行酰化反应得到2-氯乙酰胺基-5-硝基二苯甲酮；与六次甲基四胺在乙醇溶剂中进行环合反应得到硝西泮粗品；在精制纯化步骤采用乙醇重结晶制备得到硝西泮，其中环合、精制总收率为28.5％～40％。其制备工艺过程为：

该工艺过程中环合步骤未使用催化剂，环合反应长达20小时；在精制工序采用20倍量的乙醇回流溶清后直接降温析出结晶，并且生产过程中经常出现因产品外观呈黄色再次返工精制的现象，如此大倍量的溶剂中不仅带走了杂质，也必然牺牲了精制纯化收率；硝西泮性质活泼，在醇类溶剂中受热容易发生降解。在环合步骤中后处理浓缩以及精制步骤中需要在乙醇溶剂中长期受热均会使硝西泮结晶物料颜色变深、特定杂质增大，从而影响到硝西泮液相纯度的提高。