[发明专利]一种川丁特罗吸入粉雾剂及其制备方法

说明书

本发明属于医药制剂领域，涉及一种新型β2‑肾上腺素受体激动剂川丁特罗及其盐酸盐的粉雾剂及其制备方法，还涉及该粉雾剂在制备治疗哮喘和慢性阻塞性肺病药物中的应用。本发明包括川丁特罗吸入粉雾剂作为活性成分和经过表面改性的载体。其中各组分重量百分组成为：0.05％‑0.25％活性成分，99.75％‑99.95％经过表面改性的载体。所述的表面改性的载体为：以硬脂酸镁，乳糖或亮氨酸等的微粉中一种或多种混合物作为表面改性剂，以乳糖、甘露醇或亮氨酸中一种或多种混合物作为载体。本发明表面改性剂的加入，发挥了其对载体的表面改性的作用，改善了最终粉雾剂空气动力学性质，有利于药物颗粒更好的沉积在肺部。改善了粉雾剂的流动性，便于填充，降低药物的引湿性，便于储藏。

技术领域：

本发明属于医药制剂领域，涉及一种新型β2-肾上腺素受体激动剂川丁特罗及其盐酸盐的粉雾剂及其制备方法，还涉及该粉雾剂在哮喘和慢性阻塞性肺病等肺部疾病的治疗中的应用。

背景技术：

选择性β2受体激动剂通过激动气道平滑肌上的β2受体产生支气管扩张作用，是目前临床上治疗哮喘、慢性阻塞性肺病等肺部疾病的一线药物。它能迅速改善哮喘急性发作时的呼吸困难、咳嗽等症状。盐酸川丁特罗是一个新型的高选择性β2受体激动剂，可显著扩张气道平滑肌，稳定肥大细胞，增强气道纤毛运动能力，从而发挥抗哮喘作用。该药具有很强的平喘作用，其作用强度远大于硫酸沙丁胺醇、且作用时间更长。另外，与其它同类药物相比，不良反应少，安全性高。

肺部吸入是治疗哮喘等肺部疾病的首选给药途径。与口服片剂等全身性给药的制剂相比，肺部吸入制剂可将药物迅速送达至肺部，作用部位药物浓度高，全身暴露量较低，因此起效快且可有效减轻药物全身的毒副作用。肺部吸入制剂包括气雾剂、粉雾剂和水雾剂三种形式。锦州九泰药业有限责任公司曾于2008年1月公开了一种盐酸川丁特罗气雾剂(CN100431535C)的专利。该气雾剂由盐酸川丁特罗0.005-0.01份、溶剂5-10份和抛射剂90-95份组成。该气雾剂中药物以溶解或混悬状态分散在抛射剂中，对药物稳定性不利。另外，气雾剂在使用过程中要求患者协调喷药和深吸气动作，具有较高技术要求，这对于老年以及年幼的患者较困难。另外，处方中抛射剂对大气中臭氧层的破坏也使气雾剂的开发受到了限制。

粉雾剂，也称为干粉吸入剂(Dry Powder Inhalation，DPI)，是将药物干粉或药物和辅料的混合干粉通过特定给药装置由患者经口主动吸入至肺部的制剂。通过患者主动吸入产生的气流将药物粉末分散，形成气溶胶，随气流吸入呼吸系统产生疗效。粉雾剂具有患者依从性好、处方简单、成本低、药物稳定、环境友好、不含刺激黏膜的防腐剂等优点。粉雾剂的常规工艺流程包括原料药的粉碎、混合、灌装等。由于盐酸川丁特罗给药剂量极其微小(微克级别)，易导致粉体中药物含量不均匀。此外，空气动力学性能和粉体流动性也是粉雾剂的关键质量属性，影响粉雾剂的分散性以及肺部沉积效率。常采用细粒子分数(FineParticle Fraction，FPF)来评价吸入制剂的空气动力学性能。如何避免粉雾剂含量不均匀、FPF低及粉体流动性差等问题，是粉雾剂开发过程中需要解决的难题。

发明内容：

本发明的目的在于克服现有盐酸川丁特罗制剂的缺陷，提供一种川丁特罗(或盐酸川丁特罗)吸入粉雾剂及其制备方法。本发明提供的川丁特罗(或盐酸川丁特罗)吸入粉雾剂药物含量均匀，粉体流动性好，易于分散，具有很高的FPF值，适合于肺部吸入给药，可获得较高的肺部沉积率。该发明为哮喘、慢阻肺等肺部疾病的治疗提供了一种新的、患者顺应性更好的选择。

本发明通过以下技术方案实现：所述川丁特罗吸入粉雾剂包含活性成分、经过表面改性的载体。其中各组分重量百分组成为：0.05％-0.25％活性成分，99.75％-99.95％经过表面改性的载体。

本发明中所述的活性成分为川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉。所述川丁特罗或盐酸川丁特罗微粉特征为：其中位径(D₅₀)小于2μm，90％的川丁特罗(或盐酸川丁特罗)微粉的粒径(D₉₀)小于3μm。