[发明专利]具有不同正电荷的AIE光敏剂及其制备方法和抗菌应用

说明书

本发明涉及具有聚集诱导发光(AIE)特性和高效单态氧生成的光敏剂。它们具有最大吸收峰在可见光区大约490nm左右，具有深红/近红外发射(＞650nm)。通过调节AIE光敏剂的分子电荷数目可提高抗菌性能。本发明涉及的AIE光敏剂可以选择性地成像和杀死细菌，并且不影响哺乳动物细胞。在白光照射下，具有两个正电荷的AIE光敏剂对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都具有很好的抗菌性能；在暗场，两个正电荷的AIE光敏剂对革兰氏阳性菌也具有很好的抗菌性能。带有一个正电荷的AIE光敏剂是革兰氏阳性菌的高效抗菌剂，能在暗场高效抑制哺乳动物细胞内部的革兰氏阳性菌的增殖。

技术领域

本发明涉及具有聚集诱导发光性质(AIE)的光敏剂的简单制备方法，涉及通过增加AIE光敏剂正电荷数目的方法增加对革兰氏阴性菌的抗菌性能，还涉及AIE光敏剂作为革兰氏阳性菌的抗菌剂，在暗场也可高效抑制细胞内的革兰氏阳性菌的增殖。

背景技术

几个世纪以来，人类一直在与细菌作斗争。抗生素在刚被发明出来时其杀菌效果非常高效，但是经过很长时间的滥用，一些细菌产生了耐药性，这对我们的健康产生了极大的威胁。世界卫生组织警告说，在不久的将来，我们可能会进入一个后抗生素时代，到时候普通感染和轻伤可能导致严重的发病率和死亡率。这是一件非常可怕的事情。因此，科研工作者在不断努力开发替代性的抗菌方法。

光动力疗法(PDT)是利用光敏剂、光和氧的光化学过程。在这个过程中，光敏剂吸收光被激活到单线态，然后通过系间窜越(intersystem crossing,ISC)过程转化为激发的三线态。激发的三线态通过能量转移或电子转移引发光化学反应，分别生成单线态氧(¹O₂)和其他类型的活性氧物种(ROS)，从而引起光毒性。PDT可以破坏细菌的外部结构和内部结构，因此细菌很难对PDT产生抗性。PDT作为抗生素治疗的替代方法，以其无侵袭性、时空选择性、低毒性和低副作用而受到广泛关注。另一方面，光敏剂的固有荧光为成像引导的PDT的实时监测提供了额外的优势。因此，光敏剂能够同时有效地产生荧光和ROS对其应用非常重要，但是获得同时具有这两种优异性能的光敏剂并不容易。传统的光敏剂，如卟啉、BODIPY等，具有大π平面疏水结构而经常面临聚集导致荧光淬灭(ACQ)的问题，淬火的激发态大大降低了ROS的生成。

相比之下，具有聚集诱导发光(AIE)性质的发光体在溶解状态时发光很弱，而在聚集态时由于分子内运动受限激活了辐射通道而极大增强了荧光的发射。AIE分子在聚集态时辐射通道增多不仅有利于荧光成像，而且由于系间窜越增加，ROS的生成也增加。因此，AIE光敏剂作为新一代光敏剂，既能有效杀灭细菌，又能有效成像细菌，而具有广阔的应用前景。

由于革兰氏阴性菌(G(-))的外膜富含带负电荷的脂多糖(LPS)，而革兰氏阳性菌(G(+))的细胞壁含有带负电荷的磷壁酸，因此，静电相互作用被广泛认为是许多抗菌药物最初靶向细菌的原因。同时，与真核生物的两性离子细胞膜相比，阳离子光敏剂对带负电荷的细菌具有更强的静电吸引力。因此，阳离子光敏剂被广泛使用。虽然已有一些关于阳离子AIE光敏剂抗菌应用的报道，但这些研究很少考虑到正电荷数目对抗菌效率的影响。而且许多报道的AIE光敏剂仅对G(+)细菌有高效的光毒性，而对G(-)细菌的光毒性较小。由于G(-)细菌具有外膜的保护、大量的外排泵和高选择性的孔蛋白，G(-)细菌对许多抗生素具有内在的抵抗力。因此，与治疗G(+)细菌感染相比，治疗G(-)细菌感染的抗菌材料不足的问题更为严重。有研究表明，适当增加阳离子多肽的正电荷数目可提高抗菌活性。受到抗菌多肽的启发，本申请希望通过调节正电荷数目来调节AIE光敏剂的抗菌性能。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供表现出聚集诱导发光性质的光敏剂，该AIE光敏剂包含以下结构：