[发明专利]一种硒肽及其制备方法和应用

说明书

本发明提供了一种硒肽及其制备方法和应用，所述硒肽包括由N端到C端顺次连接的氧化响应单元、酶响应断裂单元和肿瘤靶向单元；其中，所述氧化响应单元包括氧化响应硒氨基酸，所述氧化响应硒氨基酸为脂肪链‑L‑硒代半胱氨酸。本发明还提供了一种自组装硒肽纳米药物，所述自组装硒肽纳米药物包括所述的硒肽和抗肿瘤药物。本发明所述氧化响应硒氨基酸具有对氧化环境灵敏响应的能力，所述硒肽具有肿瘤靶向功能、通过酶响应断裂减小粒径从而增加渗透性以及在肿瘤细胞内加速药物释放的能力，与抗肿瘤药物组成的自组装硒肽纳米药物具有极好的肿瘤治疗效果，且毒副作用低，应用前景广阔。

技术领域

本发明属于生物技术与药剂技术领域，尤其涉及一种硒肽及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是一种严重危害人们生命健康的疾病。受生活环境及不健康生活方式的影响，近年来，癌症的发病和死亡人数不断攀升，如何有效地治疗癌症一直以来都是人类重大的科学难题，也是现代医学研究的重点之一。

化疗在癌症治疗中占有重要地位，作为一种全身性的治疗手段，能够最大限度地杀死体内的肿瘤细胞，抑制肿瘤的复发和转移。传统的小分子抗癌制剂如铂类药物、紫杉醇和多柔比星等在杀死肿瘤细胞的同时，对患者的正常组织和器官也带来了很大的伤害。近年来，纳米医学的发展为肿瘤治疗带来了新的研究方向。研究表明，将毒副作用较大的抗肿瘤药物装载到纳米颗粒中形成纳米药物，可以在提高治疗效果的同时降低药物的毒副作用。然而，人体中复杂的生理屏障对纳米药物的治疗效果造成了影响，如纳米药物在血液中被快速清除、在肿瘤部分富集效率差、在肿瘤组织中渗透难及在肿瘤细胞中药物释放效率低等，这些因素阻碍了常规纳米药物的进一步临床化发展。

目前，针对肿瘤的纳米药物普遍存在代谢较快、富集效率差、难以渗透及释放效率较低的问题。如何提供一种纳米药物，能够针对人体的生理屏障进行多级次的响应，且生物相容性好、毒副作用小、对肿瘤微环境的响应灵敏度较高，已成为亟待解决的问题。

发明内容

针对现有技术的不足和实际需求，本发明提供一种硒肽及其制备方法和应用，所述氧化响应硒氨基酸可以对肿瘤进行灵敏的响应，通过添加脂肪链增加了疏水性，帮助药物解聚集；所述硒肽具有肿瘤靶向功能、基质金属蛋白酶II(MMP-2酶)响应断裂功能以及活性氧响应功能，与肿瘤治疗药物组成的自组装硒肽纳米药物具有良好的渗透性、较高的药物释放率及较强的肿瘤抑制能力，应用价值极其广泛。

为达此目的，本发明采用如下技术方案：

第一方面，本发明提供了一种硒肽，所述硒肽包括由N端到C端顺次连接的氧化响应单元、酶响应断裂单元和肿瘤靶向单元；

其中，所述氧化响应单元包括氧化响应硒氨基酸，所述氧化响应硒氨基酸为脂肪链-L-硒代半胱氨酸。

本发明中，通过静脉注射，肿瘤靶向单元能够靶向肿瘤细胞以及肿瘤组织新生血管表面的整合素(α_vβ₃)，显著提高药物在肿瘤部位的富集；在药物到达肿瘤组织后，肿瘤组织中过量表达的MMP-2酶能够切断硒肽中的酶响应断裂单元，导致药物的水合粒径变小，有利于渗透到肿瘤组织深处；药物通过胞吞作用进入肿瘤细胞后，肿瘤细胞内高表达的活性氧能够氧化氧化响应单元中的氧化响应硒氨基酸，使其疏水性发生变化，导致内部药物解聚集，释放抗肿瘤药物，实现肿瘤治疗的目的。通过上述肿瘤靶向单元、酶响应断裂单元和氧化响应单元的相互配合，所述硒肽可以帮助药物对肿瘤产生更好的治疗效果，且在正常细胞中摄取的药物水平相比于肿瘤细胞有较大降低，能够有效降低药物对正常组织和器官的毒副作用。

优选地，所述脂肪链-L-硒代半胱氨酸中的脂肪链包括饱和烃基链和/或不饱和烃基链，优选为饱和烃基链。

优选地，所述脂肪链包括直链脂肪链、支链脂肪链或环链脂肪链中的任意一种或至少两种的组合，例如可以是直链脂肪链或支链脂肪链和环链脂肪链的组合，优选为直链脂肪链。