[发明专利]一种2-氨基-4-氟吡啶的合成方法

说明书

本发明公开了一种2‑氨基‑4‑氟吡啶的合成方法，具体包括以下步骤：步骤1，以2‑吡啶羧酸为原料，在催化剂、氟化物和氧化剂的存在下，反应得到4‑氟吡啶‑2‑甲酸；步骤2，4‑氟吡啶‑2‑甲酸与氯甲酸酯、有机碱、氨源等反应生成4‑氟吡啶‑2‑甲酰胺；步骤3，4‑氟吡啶‑2‑甲酰胺经过霍夫曼酰胺降级反应得到2‑氨基‑4‑氟吡啶；由价廉以得的2‑吡啶羧酸为原料，通过较少的3步实现了2‑氨基‑4‑氟吡啶的合成。反应过程中所用试剂廉价易得，且反应过程中步骤短、操作简便、收率高、操作安全、无污染，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及有机合成、精细化学品技术领域，具体涉及一种2-氨基-4-氟吡啶的合成方法。

背景技术

2-氨基-4-氟吡啶(CAS号944401-77-8)，是一种重要的有机合成中间体，被广泛应用于医药、农药、精细化学品的合成。2-氨基-4-氟吡啶作为新型的医药中间体，广泛应用于URAT-1抑制剂及中枢系统紊乱药物，也是酪氨酸激酶抑制剂、PI3K抑制剂和醛固酮合酶抑制剂等多种抑制剂的重要中间体。

专利WO201100790761报道了以2-氯-4-氟吡啶作为起始原料，经过钯催化得到2-Boc 胺基-4-氟吡啶，脱除保护基得到最终产物，这条路线原料较贵，使用了贵金属催化剂，因此成本较高，只适合少量化合物的制备。另一条制备路线，采用混酸硝化技术，使用了大量的硫酸，后处理三废量非常大，也不适合工业化生产。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术的不足之处，提供一种2-氨基-4-氟吡啶的合成方法，该方法工艺路线短、操作简便、成本低、收率高、三废污染少、易于工业化生产。

本发明解决上述问题的技术方案为：一种2-氨基-4-氟吡啶的合成方法，具体包括以下步骤：

步骤1，以2-吡啶羧酸为原料，在催化剂、氟化物和氧化剂的存在下，反应得到4-氟吡啶-2-甲酸；

步骤2，4-氟吡啶-2-甲酸与氯甲酸酯、有机碱、氨源等反应生成4-氟吡啶-2-甲酰胺；

步骤3，4-氟吡啶-2-甲酰胺经过霍夫曼酰胺降级反应得到2-氨基-4-氟吡啶。

合成路线为：

进一步的，在步骤1中，所述催化剂选自如下结构的化合物：

该催化剂结构中，两个氮杂环卡宾单元以配位键与金属铬中心结合，R¹，R²，R³，R⁴，R⁵，R⁶为氢原子、直链或支链烷基、芳基或者卤素中的任意一种；[Cr]为带有2～3个阴离子的铬离子，并且这里的阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、氟离子、三氟甲磺酸根离子、高氯酸根离子、醋酸根离子等；催化剂的物质的量为2-吡啶羧酸物质的量的1～5％；

所述步骤1中，氟化物选自氟化铵、氟化钾、氟化钠、氟化铯、氟化铜、氟化铁、氟化铬、氟化钴中的一种或几种，氟化物与2-吡啶羧酸的物质的量之比为1-1.5：1；

所述步骤1中，氧化剂选自氧气和过氧化物，过氧化物选自过硫酸钠、单过硫酸氢钾复合盐(Oxone)、过氧化苯甲酰中的一种或几种；氧化剂与2-吡啶羧酸的物质的量之比为1-1.2： 1；

所述步骤1中，反应温度为60-80摄氏度；