[发明专利]一种利托那韦中间体的精制方法

说明书

本发明公开一种利托那韦中间体的精制方法，属于医药技术领域。该方法以(2S,3S,5S)‑5‑(叔丁氧羰基)氨基‑2‑氨基‑3‑羟基‑1,6‑二苯基己烷为原料，与((5‑噻唑基)甲基)‑(4‑硝基苯基)碳酸酯发生氨酯交换生成中间产物，中间产物先酸解成盐酸盐，然后加碱游离，经精制后，得到利托那韦中间体(2S,3S,5S)‑5‑氨基‑2‑(N‑((5‑噻唑基)‑甲氧羰基)氨基)‑1,6‑二苯基‑3‑羟基己烷。本发明的方法工艺简单，有利于提高收率、缩短生产周期、减少工艺三废、适合工业生产使用。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利托那韦中间体的精制方法。

背景技术

利托那韦是人免疫缺陷病毒-1(HIV-1)和人免疫缺陷病毒-2(HIV-2)天冬氨酸蛋白酶的有效抑制剂，目前临床多将利托那韦与洛匹那韦联合应用，通过利托那韦与洛匹那韦对代谢酶以及转运体的竞争性抑制作用，有效提高洛匹那韦的血药浓度，提高治疗作用。

利托那韦是具有4个手性中心和两个噻唑杂环的氨基醇化合物，目前文献报道的合成路线主要是先构建氨基醇化合物的母核结构，其次再往上面分别接入两个侧链。其中利托那韦的中间体(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷合成过程路线较长、生产周期长、收率偏低，并且工艺中产生的难以处理的有机三废量高。

发明内容

本发明的目的，在于提供一种利托那韦中间体的精制方法，工艺简单，有利于提高收率、缩短生产周期、减少工艺三废、适合工业生产使用。

为了达成上述目的，本发明的解决方案是：

一种利托那韦中间体的精制方法，具体如下：

以(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷为原料，与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯发生氨酯交换生成中间产物，中间产物先酸解成盐酸盐，然后加碱游离，经精制后，得到利托那韦中间体(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷。

反应路线如下式：

进一步地，所述氨酯交换的具体过程为：

将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯和乙酸乙酯混合，在50～60℃保温进行反应，反应结束后将反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液盐洗。

进一步地，(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷和((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯的摩尔比为1：1.05；反应时间为8～12h。

进一步地，采用氨水终止反应。

进一步地，所述酸解的具体过程为：

向氨酯交换得到的有机层中滴加浓盐酸，搅拌反应，反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到盐酸盐。

进一步地，滴加浓盐酸的过程控制体系温度为25～30℃，搅拌反应的时间为50～70min。

进一步地，所述加碱游离的具体过程为：

将盐酸盐、水、乙酸乙酯混合，向混合物中滴加液碱，10℃保温反应，反应结束后静置，分离有机层，有机层用水洗涤，合并所有水层，加入乙酸乙酯，再次分离有机层，加入饱和盐水洗涤，静置后加入无水硫酸钠干燥，抽滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼，将有机层减压浓缩，得到粗品。

进一步地，所述精制的具体过程为：