[发明专利]一种利托那韦中间体的精制方法

权利要求书

1.一种利托那韦中间体的精制方法，其特征在于：

以(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷为原料，与((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯发生氨酯交换生成中间产物，中间产物先酸解成盐酸盐，然后加碱游离，经精制后，得到利托那韦中间体(2S,3S,5S)-5-氨基-2-(N-((5-噻唑基)-甲氧羰基)氨基)-1,6-二苯基-3-羟基己烷。

2.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述氨酯交换的具体过程为：

将(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷、((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯和乙酸乙酯混合，在50～60℃保温进行反应，反应结束后将反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液盐洗。

3.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于：(2S,3S,5S)-5-(叔丁氧羰基)氨基-2-氨基-3-羟基-1,6-二苯基己烷和((5-噻唑基)甲基)-(4-硝基苯基)碳酸酯的摩尔比为1：1.05；反应时间为8～12h。

4.如权利要求2所述的精制方法，其特征在于：采用氨水终止反应。

5.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述酸解的具体过程为：

向氨酯交换得到的有机层中滴加浓盐酸，搅拌反应，反应液抽滤，用乙酸乙酯洗涤滤饼，得到盐酸盐。

6.如权利要求5所述的精制方法，其特征在于：滴加浓盐酸的过程控制体系温度为25～30℃，搅拌反应的时间为50～70min。

7.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述加碱游离的具体过程为：

将盐酸盐、水、乙酸乙酯混合，向混合物中滴加液碱，10℃保温反应，反应结束后静置，分离有机层，有机层用水洗涤，合并所有水层，加入乙酸乙酯，再次分离有机层，加入饱和盐水洗涤，静置后加入无水硫酸钠干燥，抽滤并用乙酸乙酯洗涤滤饼，将有机层减压浓缩，得到粗品。

8.如权利要求1所述的精制方法，其特征在于：所述精制的具体过程为：

用乙酸乙酯将中间体粗品溶解，氮气保护下，将体系降温至20～30℃并加入正庚烷，保温搅拌30～60min后，将体系温度降至10～15℃保温2h，之后滴加正庚烷，滴加结束后保温搅拌1h，继续降温至10℃以下保温1h，抽滤，用乙酸乙酯和正庚烷的混合液洗涤，滤饼干燥后，得到中间体。