[发明专利]一种利伐沙班中间体A的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用

说明书

本发明提供一种利伐沙班中间体A的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用，该中间体A的结构式为：所述合成方法包括：将包括化合物1、溶剂和脱保护剂在内的原料混合反应，然后将反应后的混合液与盐酸混合析晶，得到所述中间体A；化合物1的结构式为脱保护剂为叔丁胺。本发明的中间体A的合成方法中采用叔丁胺作为脱保护剂，用于脱去化合物1中的邻苯二甲酰亚胺保护基，反应条件温和，反应时间短，得到产品中间体A的收率及纯度高，而且操作过程简单，更环保，适合工业化大生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种利伐沙班中间体A的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用。

背景技术

利伐沙班是预防静脉血栓的药物，临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低管状动脉综合征复发的风险，它具有高度选择性和竞争性，不仅可以直接抑制呈游离状态的Xa因子，而且还可以抑制结合状态的Xa因子以及凝血酶原活性。利伐沙班具有生物利用度高、治疗疾病谱广、量效关系稳定、口服方便及出血风险低等特点。

现阶段利伐沙班主要的合成路线如下：

化合物1为2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮，化合物2为4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮。

现有的化合物1合成化合物2的方法中，主要使用甲胺水溶液、水合肼和乙醇胺作为脱保护剂。甲胺毒性分级为高毒，甲胺水溶液是一种强碱，与酸剧烈反应，并对铅、锌和铜有腐蚀性，与汞反应生成对冲击敏感的化合物，且易与强氧化剂发生反应；甲胺水溶液也是高度易燃物，与空气混合可爆，对运输、储存和生产都有比较高的要求，不适合工业化生产。水合肼也属于高毒试剂，对健康危害高，吸入本品水合肼蒸气，会刺激鼻和上呼吸道，液体或蒸气对眼有刺激作用，可致眼的永久性损害，对皮肤有刺激性；长时间皮肤反复接触，可经皮肤吸收引起中毒；而且水合肼对生产环保压力也很大，不适合工业化生产。使用乙醇胺为脱保护剂的方法后处理极其麻烦，需要萃取、旋蒸和重结晶，使用乙醇胺无形中增加了3个工艺步骤，大大延长了生产周期，不适合工业化生产。

发明内容

本申请发明人发现利伐沙班中间体A比化合物1更稳定，且能够直接替代化合物1作为中间体用于制备利伐沙班。所述中间体A的结构式为：该中间体A为4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮盐酸盐；

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种反应条件温和、反应时间短、操作简单、环保、适合工业化大生产、且得到产品收率及纯度高的利伐沙班中间体A的合成方法及其在制备利伐沙班中的应用。

为实现以上目的，本发明提供如下技术方案：

一种利伐沙班中间体A的合成方法，包括：将包括化合物1、溶剂和脱保护剂在内的原料混合反应，然后将反应后的混合液与盐酸混合析晶，得到所述中间体A；

所述脱保护剂为叔丁胺。

在一些实施方式中，所述溶剂包括二甲基亚砜、1,4二氧六环和N-甲基吡咯烷酮中的至少一种；

优选地，所述溶剂为二甲基亚砜。

在一些实施方式中，所述溶剂与所述化合物1的用量比为(1～15)ml/g；

优选地，所述溶剂与所述化合物1的用量比为4ml/g。

在一些实施方式中，所述脱保护剂与所述化合物1的摩尔比为1：(4～8)；

优选地，所述脱保护剂与所述化合物1的摩尔比为1：6。

在一些实施方式中，所述反应的温度为40～95℃；