[发明专利]一种维格列汀的连续制备方法

说明书

本发明公开了一种维格列汀的连续制备方法，包括：一、以(S)‑吡咯烷‑2甲腈对甲苯磺酸盐、氯乙酰氯、三乙胺与二氯甲烷得(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2甲腈，洗涤，分液保留有机相；二、有机相中加水和3‑氨基‑1‑金刚烷醇，回流、蒸除有机溶剂、升温、反应得料液；三、料液洗涤，降温、调至酸性、洗涤得料液；四、水相萃取、降温、调至碱性、分液保留有机相，水相再次萃取、分液，合并有机相、蒸除溶剂，加入结晶溶剂，得到HPLC纯度≧99.5％的为维格列汀。本发明提供一种原料吸水性低、方便制备、储存和投料；通过连续工艺操作，减少了操作步骤，提高了整体收率；最后采用水作反应溶剂，降低了生产成本，减轻环境污染压力，适用于维格列汀的制备。

技术领域

本发明属于医药合成技术领域，具体涉及一种维格列汀的连续制备方法。

背景技术

维格列汀(Wildagliptin)，化学名称(S)-1-[[(3-羟基-1-金刚烷胺)氨基]乙酰基]-2-氰基吡咯烷。是诺华研发的一款DPP-4抑制剂，2007年9月获得欧盟批准上市。2011年8月，维格列汀正式获得CFDA批准上市，商品名为“佳维乐”。本品适用于治疗2型糖尿病，可以与双胍类、噻唑烷二酮类、磺脲类药物联合使用。

其结构式如下：

目前文献报道的维格列汀的制备方法大多是以L-脯氨酰胺或L-脯氨酸作为起始原料，经酰化、脱水等一系列步骤得到关键中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2甲腈，后通过与金刚烷醇进行缩合制得维格列汀。如原研专利W00034241A1、国际专利W02006100181、W0201022690、W020080167479；但该类工艺原料成本较高、且反应过程中容易引入较多酰胺杂质，需用到逐层析出进行终产品纯化，有些还需要用到二环己基碳二亚胺，对体系水分要求严格，氨基甲酸铵易燃且毒性较大，对环境污染较大，难以实现工业化。

国际专利W02014020462A1公开了一种维格列汀的制备方法：以L-脯氨酰胺为原料，经N保护、酰胺脱水、脱保护得中间体(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2甲腈，最后与金刚烷醇缩合，得到维格列汀粗品，后再进行粗品纯化得到高纯度维格列汀。该工艺避免了大量酰胺杂质的生成，但路线较长，操作较为繁琐、收率较低、还需要对产品进行二次精制。

日本专利JP201356872以(S)-吡咯烷-2甲腈盐酸盐为起始原料，在非均相体系中与氯乙酰氯制备关键中间体，但该起始原料极易吸潮，不便于制备、储存、投料。

综上所述，维格列汀终产品的制备过程仍存在以下问题：起始原料成本高或吸潮不易存储，工艺路线长导致收率偏低，终产品杂质较多需要进行二次精制以获得纯度较高的产品。

发明内容

本发明提供一种原料吸水性低、方便制备、储存和投料；通过连续工艺操作，省去了中间体的结晶、重结晶过程、减少了操作步骤，提高了整体收率；最后采用水作反应溶剂，降低了生产成本，减轻环境污染压力的维格列汀的连续制备方法。

为实现上述目的，本发明所采用的技术方案如下：

一种维格列汀的连续制备方法，包括以下步骤：

步骤一、在反应器中加入(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐、氯乙酰氯、三乙胺与二氯甲烷反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2甲腈，利用Na₂CO₃溶液洗至中性，饱和食盐水洗涤，分液保留有机相；

步骤二、向步骤一中得到的有机相中加入纯化水和3-氨基-1-金刚烷醇，回流2-6h、完全蒸除有机溶剂、继续升温、反应至结束得到第一次料液；

步骤三、第一次料液在50-60℃下加入甲苯洗涤,降温、加入10％盐酸调至酸性、二氯甲烷洗涤，得到第二次料液；