[发明专利]一种维格列汀的连续制备方法在审
| 申请号： | 202011467947.5 | 申请日： | 2020-12-14 |
| 公开（公告）号： | CN112679406A | 公开（公告）日： | 2021-04-20 |
| 发明（设计）人： | 刘振强;王丽霞;刘新元;马爱华;刘玉芳 | 申请（专利权）人： | 河北合佳医药科技集团股份有限公司 |
| 主分类号： | C07D207/16 | 分类号： | C07D207/16 |
| 代理公司： | 石家庄轻拓知识产权代理事务所(普通合伙) 13128 | 代理人： | 张培元 |
| 地址： | 050000 河北省*** | 国省代码： | 河北;13 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 维格列汀 连续 制备 方法 | ||
1.一种维格列汀的连续制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一、在反应器中加入(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐、氯乙酰氯、三乙胺与二氯甲烷反应得到(S)-1-(2-氯乙酰基)吡咯烷-2甲腈，利用Na2CO3溶液洗至中性，饱和食盐水洗涤，分液保留有机相；
步骤二、向步骤一中得到的有机相中加入纯化水和3-氨基-1-金刚烷醇，回流2-6h、完全蒸除有机溶剂、继续升温、反应至结束得到第一次料液；
步骤三、第一次料液在50-60℃下加入甲苯洗涤,降温、加入10％盐酸调至酸性、二氯甲烷洗涤，得到第二次料液；
步骤四、将第二次料液加入二氯甲烷第一次萃取、降温、加入Na2CO3调至碱性、分液保留有机相，水相加入二氯甲烷第二次萃取、分液，合并有机相、蒸除溶剂，加入结晶溶剂，得到HPLC纯度≥99.5％的维格列汀。
2.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤一中(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐与氯乙酰氯的摩尔比为1：1.2-2；(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐与三乙胺的摩尔比为1:1.2-2；二氯甲烷用量为(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐质量的7-9倍；饱和食盐水与二氯甲烷的体积比为1:2-4。
3.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤二中纯化水用量为(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐质量的7-9倍；3-氨基-1-金刚烷醇用量为(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐的1.7eq；步骤二中继续升温至50-80℃。
4.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤三中甲苯洗涤时，甲苯与纯化水的体积比为0.2-0.3:1；降温至25-30℃；步骤三中酸性pH值调节至4.0-4.5。
5.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤三中二氯甲烷洗涤时，二氯甲烷与纯化水的体积比为0.2-0.3:1。
6.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤四中二氯甲烷第一次萃取时，二氯甲烷与纯化水的体积比为0.5-0.7：1，步骤四中降温至0-5℃；步骤四中碱性pH值调节至10.0-10.5。
7.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤四中二氯甲烷第二次萃取时，二氯甲烷与纯化水的体积比为0.2-0.3:1，萃取次数为3次。
8.根据权利要求1所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：步骤四中结晶溶剂用量为(S)-吡咯烷-2甲腈对甲苯磺酸盐质量的2-4倍；步骤四中结晶溶剂为乙醇和乙酸乙酯的混合溶剂。
9.根据权利要求8所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：所述乙醇和乙酸乙酯的体积比为1：3-6。
10.根据权利要求9所述的维格列汀的连续制备方法，其特征在于：所述乙醇和乙酸乙酯的体积比为1:4。
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