[发明专利]电镜检测方法在缬沙坦氨氯地平片（II）制剂工艺研究中的应用

说明书

本发明公开电镜检测方法在缬沙坦氨氯地平片(II)制剂工艺研究中的应用。采用电镜检测研究缬沙坦氨氯地平片(II)制剂工艺的方法，包括：1)分别对自制品1和参比制剂电镜检测，观察两者微观形态的差异；2)若自制品1和参比制剂在微观形态上有较大差异，则对自制品的制备工艺进行改进，将工艺改进后制得的自制品2与参比制剂分别进行电镜检测，观察两者微观形态的差异，若差异较大，继续进行制备工艺的改进，直至电镜检测到的形态无差异或差异很小，确定此时的制备工艺为缬沙坦氨氯地平片(II)的制备工艺。通过电镜检测下的微观图像反映制剂的基础状态，能够更快速更直接观察到物料、颗粒、片剂差异，针对差异更好地去解决问题。

技术领域

本发明属于制药领域，具体涉及电镜检测方法在缬沙坦氨氯地平片(II)制剂工艺研究中的应用。

背景技术

缬沙坦氨氯地平，为薄膜衣片，除去薄膜衣片显白色。用于治疗原发性高血压，用于单药治疗不能充分控制血压的患者。

倍博特(EXFORGE)缬沙坦氨氯地平片的成分包括：氨氯地平(苯磺酸盐)5mg，缬沙坦80mg；辅料为微晶纤维素54.06mg，交联聚维酮20mg，胶态二氧化硅1.50mg，硬脂酸镁4.50mg，羟丙甲纤维素5.71mg，聚乙二醇4000为0.57mg，滑石粉0.57mg，二氧化钛0.63mg，黄氧化铁0.52mg。其制备工艺参考原研EMA SCIENTIFIC DISCUSSION 中内容，如下：采用标准的干法制粒技术，包括以下步骤：预混合和过筛，第二次混合，干法制粒和过筛，总混、压片，最后包衣。

目前，临床上使用的含有缬沙坦或起药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐，其主要剂型是片剂和胶囊剂。

US6858228、US6485754公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐的片剂的制备方法，将缬沙坦、氨氯地平或其药学上可接受的盐与微晶纤维素、交联聚维酮、部分硬脂酸镁混合，采用滚筒挤压，过筛的方法制得颗粒，并和剩余的硬脂酸镁混合，压片。

EP1410797，WO97/49394公开了缬沙坦氨氯地平或其药学上可接受的盐的片剂的制备方法，该方法为干法造粒工艺。

WO2007/022113公开了缬沙坦和氨氯地平的固体剂型或其制备方法，采用干法造粒工艺。将缬沙坦、氨氯地平、交联聚维酮、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁等混合，采用滚压法干法造粒，把颗粒与硬脂酸镁进行混合，压片得到缬沙坦氨氯地平片。

公开号为101237859A的中国专利申请公开了一种含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂或双层片剂形式，所用的崩解剂为交聚维酮、淀粉羟乙酸钠、L-羟丙基纤维素和它们的组合。对于单层片剂，崩解剂优选的用量为该固体剂型重量的约2％至约40％，更优选约13％，其中固体剂型重量是指任选的膜包衣之前。由于交聚维酮具有极强的引湿性，所制备的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂稳定性不好、崩解和溶出慢，制备方法为干法制粒，虽然该法较湿法制粒有许多优点，但设备昂贵复杂，设备厂房投资大，采用该方法制备的缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的单层片剂的稳定性不好、崩解和溶出也慢。虽然所制备的片剂其溶出度也能达到90％以上，但作为崩解剂的交聚维酮的用量需达到处方量的15％以上，可见其用量较大。

CN101485657A公开了缬沙坦复方制剂及其制备方法。是以缬沙坦或其药学上可接受的盐和氨氯地平或其药学上可接受的盐为活性成分，通过将药物活性成分用辊压法压制得到压紧物；将压紧物过筛得到粒化物；再与药用辅料混合，制成片剂或胶囊。

由上述专利信息可见，本品制剂生产过程主要采用常规干法制粒工艺制备，但是制备过程中主要以制剂工艺过程中的干法制粒参数、干法制粒设备、混合设备、片剂外观状态、崩解、含量、有关物质、溶出度溶出曲线等参数进行判断，考察自制片剂与参比制剂质量的一致性，由于片剂检测含量、有关物质、溶出曲线等参数过程中周期较长，不能够在片剂生产过程中有效及时判断和控制片剂质量，同时即使体外溶出无明显差别，但是也有体内不等效的情况发生，因此需要寻找一种方法在生产过程中监测颗粒和片剂微观状态以确定其质量。