[发明专利]一种头孢噻肟钠的制备方法

说明书

本发明属于半合成头孢菌素生产技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠的制备方法。本发明提供的制备方法采用二次成盐反应制备头孢噻肟钠，控制头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.95～1.02)：(0.05～0.25)，使头孢噻肟酸在第一成盐反应中部分成盐，减小同离子效应对头孢噻肟钠在第一成盐反应反应液中溶解度的影响，通过第二成盐反应保证成盐彻底，保证产品产率；同时又可以避免了第一成盐反应彻底，为防止产品析出，需要‑10℃以下的低温的问题，第一成盐反应和第二成盐反应的温度独立的为5～30℃就可以保证产品生产的顺利进行，节约了能耗，降低了产品成本。

技术领域

本发明属于半合成头孢菌素生产技术领域，具体涉及一种头孢噻肟钠的制备方法。

背景技术

头孢噻肟钠为半合成第三代头孢菌素。对革兰阴性菌、尤其对肠杆菌作用强大。主要用于敏感菌所致呼吸系统感染，泌尿系统感染，胆道及肠道感染，皮肤及软组织感染，烧伤和骨关节感染。

头孢噻肟钠临床上为注射粉针剂，采用无菌原料药进行分装，无菌原料药的生产，主要有两种方法，冻干法和溶媒结晶法，冻干法因为制备过程无分离除杂过程，杂质较多；溶媒结晶法制备的头孢噻肟钠杂质少、纯度高，采用溶媒法制备头孢噻肟钠过程中，由于完全成盐得到的头孢噻肟钠在良性有机溶剂的同离子效应以及溶解度原因，成盐搅拌过程很容易造成头孢噻肟钠在良性有机溶液中析出，无法进行无菌过滤，生产也就无法正常进行。现有技术为了解决这一问题采取的措施为降低结晶过程的反应溶液的温度至-10℃以下，才能保证过滤过程中头孢噻肟钠不析出，从而保证产品的顺利生产。

但是低温反应会增加产品生产能耗，同时增加降温设备投资，增加产品成本。

发明内容

有鉴于此，本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，本发明提供的制备方法采用二次成盐反应制备头孢噻肟钠，具有反应条件温和、避免低温条件，节约能源，降低生产成本的特点。

本发明提供了一种头孢噻肟钠的制备方法，包括以下步骤：

将头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第一良性有机溶剂混合，进行第一成盐反应，得到第一成盐反应液；

将所述第一成盐反应液、第二可溶性钠盐成盐剂和第二良性有机溶剂混合，进行第二成盐反应，得到第二成盐反应液；

将所述第二成盐反应液和不良有机溶剂进行混合，析出所述头孢噻肟钠；

所述第一成盐反应和第二成盐反应的温度独立的为5～30℃；

所述头孢噻肟酸、第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂的物质的量比为1：(0.95～1.02)：(0.05～0.25)。

优选的，所述第一可溶性钠盐成盐剂和第二可溶性钠盐成盐剂独立的为乙酸钠和/或异辛酸钠。

优选的，所述第一成盐反应的时间为5～20min，所述第二成盐反应的时间为5～40min；所述第一成盐反应和第二成盐反应独立的在搅拌的条件下进行，所述搅拌的速度独立的为30～80rpm。

优选的，所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或丙酮；

所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂相同。

优选的，所述第一良性有机溶剂和第二良性有机溶剂的总质量与头孢噻肟酸的质量比为(2～5)：1。

优选的，所述不良有机溶剂为丙酮、异丙醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸异丙酯或乙酸丁酯。

优选的，所述不良有机溶剂和头孢噻肟酸的质量比为(4～10):1。

优选的，所述第二成盐反应液和不良有机溶剂的混合为将所述不良有机溶剂滴加到所述第二成盐反应液中，所述滴加的时间为2～6h。