[发明专利]2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型及其制备方法

说明书

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及2‑羟基‑5‑[2‑(4‑(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸晶型及其制备方法。晶型I为单斜晶系，Pc空间群，可以通过慢速降温、恒温挥发溶剂、升温蒸发溶剂或添加反溶剂的析晶方式获得。晶型II为三斜晶系，P1空间群，可以通过快速降温或冻干等析晶方式获得。本发明的两种晶型及其制法的优点在于：1)工艺简单，成本低廉，收率高达90％以上；2)晶型I和II的晶型纯度高、晶形完整、流动性好，便于制剂，特别是制备用于预防和/或治疗中枢神经系统退行性疾病的药物制剂，并且具有优于原料的表观溶解度。

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型I和II，两种晶型的制备方法，以及两种晶型的用途。

背景技术

老年痴呆症，即阿尔茨海默氏症(AD)，是一种以进行性认知障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病，痴呆是其最突出的精神症状。由于该病的病因及发病机制尚未明了，目前仍缺乏特效的病因治疗方法，不过根据医药学家多年来的研究发现，有许多药物在改善老年痴呆患者的记忆能力、认知功能，以及延缓衰老等方面具有良好的作用。治疗老年痴呆药物的研发已引起世界各国医药界的高度重视，随着对于老年人神经生理、生化、药理等方面研究的不断深入，相关药物的开发研究也不断取得进展。

韩国NEUROTECH公司开发了一种对治疗阿尔兹海默氏症、帕金森氏症等神经性疾病有较好疗效的化合物，中文名称为2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸，英文名称为2-hydroxy-5-[2-(4-(trifluoromethylphenyl)ethylamino)]benzoic acid，结构如下所示。

该公司的中国发明专利申请CN 101874016 A公开了该化合物及其制备技术，临床试验表明该化合物对阿尔兹海默氏症具有良好的抑制效果，但并未对其外观性状及微观形态进行描述。

发明内容

发明要解决的问题

本发明提供了一种适合工业化生产，且制得的晶体颗粒大、结构完整、流动性好、利于制剂的2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型I和II及其制备方法和医药用途。

用于解决问题的方案

本发明通过不同的工艺过程制备了一系列2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸产品，发现其固体呈现出两种较稳定的晶体形式，命名为晶型I和II。

第一方面，本发明提供了2-羟基-5-[2-(4-(三氟甲基苯基)乙基氨基)]苯甲酸的晶型I，其晶体学参数如下：

晶系：单斜晶系；

空间群：Pc；

晶胞参数：α＝90°，β＝98.7472°，γ＝90°；

单胞分子数：Z＝2。

此外，所述晶型I的X射线粉末衍射图(XRPD)在2θ值为16.1±0.2°、19.4±0.2°、22.9±0.2°、27.3±0.2°和28.4±0.2°处具有特征峰。

进一步地，所述晶型I的XRPD在2θ值为6.9±0.2°、13.6±0.2°、20.5±0.2°、21.9±0.2°、22.6±0.2°、25.1±0.2°、25.7±0.2°和34.3±0.2°的至少一处具有特征峰。

更进一步地，所述晶型I的XRPD在2θ值为12.9±0.2°、17.4±0.2°、29.0±0.2°、29.7±0.2°、31.4±0.2°、34.8±0.2°、36.0±0.2°、36.5±0.2°和39.1±0.2°的至少一处具有特征峰。