[发明专利]一种新型替尼类药物的制备方法

说明书

本发明创造提供一种新型替尼类药物的制备方法，以N‑(5‑氨基‑2‑甲基苯基)‑4‑(3‑吡啶基)‑2‑氨基嘧啶(伊马替尼胺)和BOC‑L‑硝基精氨酸为原料，通过缩合、钯催化氢化还原和甲磺酸脱Boc成盐，经重结晶精制得到高纯度的新型替尼类药物。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种新型替尼类药物的制备方法。

背景技术

伊马替尼是一种用于治疗费城染色体(Ber-Abl)阳性的慢性骨髓性白血病(简称CML)成人患者的急变期、加速期和干扰素治疗失败后的慢性期的口服药物。CML是一种由于骨髓中干细胞的DNA异常而引起的造血干细胞疾病。DNA异常会产生异常蛋白质，干扰骨髓中白细胞正常生成过程，最终导致白细胞数目的急剧增加。CML分为慢性期、加速期和危象期三个阶段，危象期患者的平均存活时间只有2-3个月。伊马替尼对胃肠道间质瘤治疗也有效，有效率在50％左右。虽然伊马替尼的效果显著，但也有比较明显的副作用，主要的副作用包括：中性粒细胞减少、血小板减少、贫血、头痛、消化不良、水肿、体重增加、恶心、呕吐、肌肉痉挛、肌肉骨骼痛、腹泻、皮疹、疲劳和腹痛。这些事件的严重程度均为轻度至中度，且只有2％-5％的患者因发生药物相关性不良事件导致治疗永久性终止。

为了提高人体对替尼类药物的耐受性，降低毒副作用，需要开发新型的替尼类药物。为了实现该目标，我们在结构中引入天然氨基酸-L-精氨酸，制备了一种新型的替尼类药物。

发明内容

本发明创造提供的方法，包括下述步骤：N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(伊马替尼胺)和BOC-L-硝基精氨酸在N，N-二甲酰胺(DMF)溶剂中以HCTU为缩合剂，N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)为有机碱进行缩合反应，然后在乙醇溶液中钯碳催化氢化脱硝基，最后在乙醇中甲磺酸脱Boc成盐，重结晶后得到一种新型的替尼类药物。

其中，上述步骤中，优选的缩合试剂为HCTU。

其中，上述步骤中，有机碱优选为N，N-二异丙基乙胺。

其中，上述步骤中，BOC-L-硝基精氨酸、HCTU、DIPEA与N-(5-氨基-2-甲基苯基)-4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶的摩尔比为1.0～1.2∶1.1～1.2∶1.2～1.4∶1。

其中，上述步骤中，氨水碱化后体系的pH为9～10。

其中，上述步骤中，10％钯碳与第五的重量比为5％～15％。

其中，上述步骤中，甲磺酸与底物的摩尔比为1.0～1.2∶1。

其中，上述步骤中，甲磺酸脱Boc成盐中优选溶剂为乙醇。

本发明优选的合成路线如下所示：

具体实施方式

为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面通过具体实施例对本发明技术方案作进一步说明，但不限定本发明的保护范围。为叙述方便，实施例中略去了必要的或常规的技术条件或步骤，如称料、加料方式等，这些条件或步骤被认为是本领域常规或技术人员容易获知的。

实施例1：