[发明专利]一种化合物A的制备方法

说明书

本发明公开了一种化合物A的制备方法，所述化合物A为(S,R)‑8‑苄基‑7,9‑二氧代‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷，该制备方法通过对加氢品与拆分剂成盐析晶制得拆分盐，然后再通过碱处理萃取出拆分品(S,R)‑8‑苄基‑7,9‑二氧代‑2,8‑二氮杂双环[4.3.0]壬烷。该工艺操作简单，单次拆分收率大于40％；手性纯度ee值大于98％，具有较高的工业化生产价值。

技术领域

本发明属于医药中间体制备技术领域，涉及喹诺酮类抗菌性药物盐酸莫西沙星的手性中间体侧链(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备技术领域。

技术背景

盐酸莫西沙星是由德国拜耳医药开发的一种氟喹诺酮类抗生素药，属于第四代喹诺酮类药物广谱抗菌药物，作用机制及体外抗菌谱与其他氟喹诺酮类药物相似，但对革兰阳性菌和厌氧菌的抗菌活性与曲伐沙星相似，优于某些老品种。与其他氟喹诺酮类药物相比，对本品耐药的革兰阳性菌很少或耐药性产生很慢，在革兰阴性菌和肠球菌中发现了与其他氟喹诺酮类药物之间的交叉耐药菌。其中(S,R)-8- 苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷经过酰胺还原可得到 (S,S)-8-苄基-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷其再经过钯碳加氢脱苄基即可定量得到莫西沙星侧链即(S,S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，而莫西沙星侧链是盐酸莫西沙星的关键手性中间体。

其中(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷已有多篇文献专利报道，最典型的反应如下式所示，例如 WO2009/125425、US6235908、CN101657448等，这些工艺路线基本上皆以2,3吡啶二甲酸或其衍生物为起始物料经与苄胺反应制备亚胺化品，再经钯碳加氢制备加氢品，再经D(-)酒石酸拆分得到 (S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷。

上述工艺路线得到的手性中间体:(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8- 二氮杂双环[4.3.0]壬烷存在单次拆分收率低(一般低于30％)且ee 值偏低的现象，要想达到高手性纯度，需要多次加入拆分剂对(S,R) -8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷进行拆分处理操作繁琐，拆分收率低、生产成本较高。

美国专利US6566523涉及一种拆分剂：(-)-2，3∶4，6-二亚异丙基-2-酮-L-古洛糖酸，此拆分剂存在价格较贵，用量大(分子量大)，拆分剂在酸性条件下不稳定的问题；CN102408427A中针对上述问题提出拆分剂N-乙酰-L-亮氨酸，但此拆分剂的价格还是相对偏高，造成物料成本偏高，此外该专利中收率百分之七八十是在理论最高收率 50％的基础上折算的，其投料真实投料产出收率应除以2； WO2009/125425提出拆分剂D(-)酒石酸、L(+)酒石酸也存在价格相对偏高问题，另外其要经过两次拆分，工序复杂。

因此开发一种低成本制备(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷方法具有很高的工业生产价值。

发明内容：

鉴于降低盐酸莫西沙星原料药的生产成本，本发明提供了一种化合物A，也就是(S,R)-8-苄基-7,9-二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷的制备方法，该方法操作简单、成本低、手性纯度高、收率高，可高达43％；所得产品的ee值大于98％，具有很高的工业化生产价值。

本发明的具体技术方案是这样实现的：

一种化合物A的制备方法，所述化合物A为(S,R)-8-苄基-7,9- 二氧代-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬烷，其步骤包括：

(1)拆分盐的制备；

(2)剥离生物碱；

所述步骤(1)拆分盐的制备中所采用的拆分剂为古龙酸。