[发明专利]具有抗炎和抗癌活性的倍半萜内酯衍生物及其制备方法和用途

说明书

本发明提供一种具有抗炎和抗癌活性的倍半萜内酯衍生物及其制备方法和用途。具体而言，本发明提供下式I所示的化合物，或其水合物、溶剂合物、立体异构体、外消旋体或其可药用盐或前药，其中R₁和R₂如文本所定义。化合物I是NF‑κB抑制剂。因此，本发明的化合物可用于治疗或预防NF‑κB介导的疾病、障碍和病症，例如癌症和炎症。

技术领域

本发明属于药物化学领域，特别涉及一种具有抗炎和抗癌活性的倍半萜内酯衍生物及其制备方法和用途。

背景技术

核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)是一种蛋白质复合物，其可以选择性的结合在B细胞κ-轻链增强子上调控许多基因的表达(Sen R B D.Cell,1986,46(5):705-716.)。NF-κB几乎存在于所有动物细胞类型中，并参与机体的炎症反应、免疫应答，能调节细胞凋亡、应激反应(Ghosh M J M a S.Immunol Today,1998,19(2):80-88.)。NF-κB的不正确调节与癌症、炎症和自身免疫疾病、感染性休克、病毒感染和免疫发育不当有关。

NF-κB家族有5个成员，包括NF-κB1(p50)、NF-κB2(p52)、RelA(p65)、RelB和c-Rel(Caamano J,Hunter C A.Clin Microbiol Rev,2002,15(3):414-429.)。激活NF-κB的信号转导通路主要有以下三种：经典通路、旁路通路和非典型通路(Karin M,Greten F R.NatRev Immunol,2005,5(10):749-759.)。NF-κB1、RelA和c-Rel均由经典通路激活，而NF-κB2和RelB由旁路通路激活，此外还有DNA氧化损伤等诱导的非典型通路(Vallabhapurapu S,Karin M.Annu Rev Immunol,2009,27:693-733.)。

经典通路中，当肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白介素1、佛波酯、脂多糖(LPS)等刺激因子与相关受体结合后，引起后者构型改变，进而激活IkBα激酶，可使IkBα磷酸化，再在泛素连接酶P-TrCP的作用下泛素化，可被26S蛋白酶体识别并降解(Schmid J A,BirbachA.Cytokine Growth Factor Rev,2008,19(2):157-165.；Perkins N D,Gilmore T D.CellDeath Differ,2006,13(5):759-772.)。于是NF-κB得以从细胞质NF-κB/IkBα复合物中释放出来，并活化、暴露核定位域，形成p50/RelA二聚体，迅速发生核转位，通过p50亚单位与靶基因启动子区域的NF-κB结合位点结合，从而启动靶基因表达。

在一些肿瘤细胞中，由于编码NF-κB的转录因子本身或控制NF-κB活性的基因的基因突变，NF-κB具有活性；此外，一些肿瘤细胞分泌导致NF-κB活跃的因子(Raychaudhuri B,Han Y,Lu T,et al.J Neurooncol,2007,85(1):39-47.；Shoichi Nagai K W,MasanoriKurimoto,Akira Takaku,Shunro Endo,Toshiro Kumanishi.Journal of Neurosurgery,2002,96(5):909-917.)。阻断NF-κB可导致肿瘤细胞停止增殖、死亡或对抗肿瘤剂的作用更敏感(Salem K,Brown C O,Schibler J,et al.Exp Hematol,2013,41(2):209-218.；Rushworth S A,Bowles K M,Barrera L N,et al.Cell Signal,2013,25(1):106-112.)。因此，作为抗癌治疗的靶标，NF-κB是研究活跃的主题。

NF-κB可诱导细胞因子、趋化因子、粘附分子、免疫识别受体及一些与炎性级联放大相关的酶等多种不同炎性靶基因的过度或持续表达，进而趋化大量的中性粒细胞等炎性细胞浸润、聚积于炎症部位，诱导产生如一氧化氮和前列腺素等炎性效应分子，最终造成炎症反应。