[发明专利]一种合成4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯的方法

说明书

本发明公开了一种合成4‑氯乙酰乙酸甲酯或4‑氯乙酰乙酸乙酯的方法。该合成步骤为；将第一份溶剂加入氯化釜中，降温，加入第二份溶剂与双乙烯酮混合液，降温；分段通入氯气，调节每段氯气通入流速，氯气通入结束后；滴加甲醇或乙醇，进行酯化反应；酯化反应结束后，对反应液进行脱溶、精馏处理后，得到4‑氯乙酰乙酸甲酯或4‑氯乙酰乙酸乙酯成品；本发明在氯化反应过程中，改变传统的定流量通入氯气方式，用分段通入、变流速的方式代替；经过多次生产经验摸索验证，确定分段通入、变流速的氯气加入方式与传统工艺相比，合成过程中产生的含氯副产物少，减少对环境的污染，制备得到的产品收率和产品含量均较高。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体为一种合成4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯的方法。

背景技术

4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯为一种重要的医药中间体，该化合物用于合成奥拉西坦、度鲁特韦等药物。其中，奥拉西坦属于治疗脑血管疾病，度鲁特韦属于抗艾滋病的新药。因此，4-氯乙酰乙酸甲酯作为医药中间体，具有广阔的市场前景。

目前工业生产上主要的4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯常规生产方法为：间歇法生产，首先将双乙烯酮溶解在溶剂中，并将其冷却至-30℃～-10℃，开启搅拌，向反应釜中以一定流量通入一定量氯气，在-30℃～-10℃下保温1～2h，氯化反应结束后向其中滴入一定量的甲醇或乙醇，控制反应温度为0～5℃，滴毕升温至20～25℃，保温1h，酯化反应结束后，对其进行碱中和，再蒸除溶剂，然后进行减压蒸馏，得无色液体产品即为4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯。通过间歇法制备4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯，需要通入的氯气大大过量，增加了物耗且易造成环境污染，而且获得的产品收率不高。

中国专利CN201711044047.8公开了一种连续合成4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯的后处理方法，该方法以双乙烯酮、氯气、二氯乙烷和甲醇或乙醇为原料，首先将氯气溶在二氯乙烷中，通过计量泵与双乙烯酮一起进入微通道连续流反应器氯化反应模块，再与甲醇或乙醇进入酯化反应模块合成4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯，其过程中产生的HCl尾气接入三级HCL吸收系统。该方法采用三级HCL吸收系统处理尾气，解决了废水量大的问题，但是该方法的产品收率仅为91-94％。

发明内容

本发明的目的在于提供一种合成4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种合成4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，包括以下步骤：

(1)氯化：取第一份溶剂加入氯化釜中，降温，加入第二份溶剂与双乙烯酮混合液，降温；通入氯气，分段控制氯气流速；

(2)酯化：向氯化釜中滴加甲醇或乙醇，搅拌均匀，反应液转移至回温釜中回温，加入水搅拌，将反应液转移至脱溶釜；

(3)脱溶：脱溶釜升温，脱除回收溶剂；

(4)精馏：将步骤(3)得到的反应液从塔釜连续泵入精馏塔中，精馏，收集前馏分、成品、后馏分，塔底物料收集作危废处理。

进一步的，一种合成4-氯乙酰乙酸甲酯或4-氯乙酰乙酸乙酯的方法，包括以下步骤；

(1)氯化：取第一份溶剂加入氯化釜中，降温至0℃以下，加入第二份溶剂与双乙烯酮混合液，降温至-15～-25℃，通入氯气，分段控制流速；

(2)酯化：氯气通入结束后，向氯化釜内滴加甲醇或乙醇，搅拌均匀，将物料从氯化釜转移至回温釜中，控制回温釜的压力为-0.01～-0.03Mpa，温度为1～5℃，回温1.5-2h泄压，加入水搅拌，将得到的反应液转移至脱溶釜；

(3)脱溶：脱溶釜升温至80～95℃，脱除回收溶剂；