[发明专利]一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法

说明书

本发明公开了一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法，使7‑ANCA和AE‑活性酯在有机碱的存在下，在水和四氢呋喃的溶剂体系中进行反应，反应结束后，调节反应体系的pH为2~3，然后经养晶、过滤、洗涤、干燥制得所述头孢唑肟酸。本发明采用一锅法合成头孢唑肟酸，工艺条件温和，无需添加萃取剂进行萃取分离，且无需加入吸附剂，反应完后直接用酸中和结晶，便于操作，溶剂能回收套用。

技术领域

本发明属于医药化工技术合成领域，具体涉及一种合成头孢唑肟酸的方法。

背景技术

头孢唑肟钠(Ceftizoxime sodium)商品名为益保世灵或去甲氨噻肟头孢菌素，其主要成分及化学名为(6R,7R)-7-[[2,3-二氢-2-亚氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰基]氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸钠盐，分子式：C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂，分子量：405.38，其结构式为：

头孢唑肟钠是由日本腾泽药品工业公司开发，并于1982年首先在日本上市，本品为半合成的第三代头孢菌素，抗菌谱较广，与头孢噻肟相似。对一些革兰阳性菌有中度的抗菌作用，对革兰阴性菌的作用强，抗菌谱包括：金黄色葡萄球菌、链球菌属、肺炎球菌、流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌及肠细菌属等。耐第一代头孢菌素和庆大霉素的一些革兰阴性菌可对该品敏感，但粪链球菌和耐甲氧西林的葡萄球菌对该品不敏感。头孢唑肟钠主要用于敏感细菌所致的败血症、呼吸系统感染、泌尿及生殖系统感染、胸膜炎、腹膜炎、胆囊炎、宫腔感染、附件炎、脑膜炎、创伤和烧伤等继发感染。由于该品系从肾脏排泄，对肾盂肾炎及尿路感染疗效尤为显著。

关于头孢唑肟钠合成，一般采用头孢唑肟酸与碳酸钠或异辛酸钠等成钠盐反应制得。反应方程式如下：

而有关头孢唑肟酸的合成，现有技术中存在了两条合成路线：第一条是以7-苯乙酰氨基-3-头孢菌素-4-羧酸对甲氧苄酯为原料，在C7位侧链引入2-顺-甲氧亚氨基-2-(2-甲酰氨基)噻唑乙酸，之后脱去C4位引入侧链的保护基团，得到头孢唑肟酸，此路线多次脱去保护基团，延长了反应步骤，增加了操作程序及生产成本；第二条是以7-氨基-3-去甲基-3-头孢烷酸(7-ANCA)为原料与氨噻肟乙酸直接缩合得头孢唑肟酸，此路线副反应较多，所得产物需经柱层析纯化。

国内公开报道的头孢唑肟酸合成方法通常是由AE活性酯(2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯)和7-ANCA(7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸)缩合得到头孢唑肟酸，反应方程式如下：

反应以乙酸乙酯/甲醇、二氯甲烷/甲醇、DMAC/甲醇、四氢呋喃/水等混合溶剂为溶剂体系。上述头孢唑肟酸的合成反应完后要引入第三种溶剂进行萃取分层，并且需要先用酸调节pH至5～6，加入吸附剂脱色或除杂，分离后再调酸结晶得到头孢唑肟酸，操作过程复杂，因萃取分层和吸附剂而导致收率降低，且得到的头孢唑肟酸颜色较深，制成的头孢唑肟钠的色级基本不会下降；并且，因采用混合溶剂作为反应体系，后续萃取分层时又加入第三种溶剂，导致使用后的溶剂难以回收套用，因不能回收套用而产生大量危废，不利于节能环保和成本核算。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是针对现有技术头孢唑肟酸合成步骤复杂、溶剂难以回收套用的问题，提供一种步骤简单、环保的头孢唑肟酸的合成方法。

为达到上述目的，本发明采用的技术方案是：

本发明提供一种一锅法合成头孢唑肟酸的方法，使7-ANCA和AE-活性酯在有机碱的存在下，在水和四氢呋喃的溶剂体系中进行反应，反应结束后，调节反应体系的pH为2～3，然后经养晶、过滤、洗涤、干燥制得所述头孢唑肟酸。