[发明专利]一种脑靶向性的纳米药物递送系统及其制备方法

说明书

本发明涉及一种脑靶向性的纳米药物递送系统及其制备方法，属于生物医药技术领域。本发明通过引入结合位点Mal基团的方式将RVG29耦合在PLA‑PEG纳米颗粒的表面，同时负载利福平和钆纳米颗粒，以构建一种新型的脑靶向纳米药物递送系统，具有良好的生物相容性、脑靶向性和药物控释性，能够促进利福平穿过血脑屏障，实现药物在动物脑部的聚集，提高药物的生物利用度。同时，该纳米递送系统能够减少患有阿尔茨海默病的小鼠脑组织中Aβ的沉积和减少神经元的凋亡，以改善小鼠的认知障碍，为诊断和治疗阿尔茨海默病提供了一种高效和安全的策略。本发明脑靶向性纳米药物递送系统在神经变性疾病及老年医学领域具有潜在的应用前景。

技术领域

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一种脑靶向性的纳米药物递送系统及其制备方法。

背景技术

阿尔茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一种神经退行性疾病，主要病理特征为Aβ(β-amyloid protein)沉积和Tau蛋白过度磷酸化。到目前为止，人们尚未研发出从病因学上治疗AD的有效药物。利福平(Rifampicin，RIF)是一种具有抗β-淀粉样蛋白、抗炎、抗凋亡、神经保护等作用的半合成广谱抗生素，因其具有疏水性强、毒性大、半衰期短、生物利用度低和难于跨越血脑屏障的特性,而难以被应用于AD的治疗。近年来，功能纳米材料因其具有较好的生物相容性和药物递送等性能被应用于神经退行性疾病的治疗研究。这些纳米给药系统不仅可以延长药物的血液循环时间，提高药物的生物利用度，还可以降低药物的副作用。

具有脑靶向的RVG29是一种来自狂犬病毒糖蛋白上的29个氨基酸的肽，已被证明与神经元细胞上的烟碱型乙酰胆碱受体(nAchR)具有特异性结合作用。由于nAchR广泛存在于大脑的神经元细胞和毛细血管的内皮细胞的表面，RVG29与血脑屏障上的特异性受体nAchR结合，通过受体介导的转运机制，能够有效地穿越血脑屏障进入大脑。用RVG肽修饰的可生物降解的聚乙烯亚胺作为神经元细胞的靶向配体可以促进基因向大脑的传递已经得到证明。Kumar等发现嵌合肽与壬二(D-精氨酸)肽和RVG结合可将siRNA结合并传递至中枢神经系统，促使大脑中的异常基因不被表达(Nature.2007,448(7149):39–43)。到目前为止，在治疗神经退行性疾病时，修饰了RVG29的纳米药物递送系统可以转运多种大分子药物穿越血脑屏障并提高药物在脑内的富集。靶向给药系统不仅能够提高药物对病变部位的治疗效率，还有利于减轻药物的副作用。因此，RVG修饰的药物载体为跨血脑屏障的药物递送用于治疗神经系统疾病提供了一种安全且无创的潜在治疗方法。

利福平作为一种广谱的抗生素，是一种预防和治疗的AD潜在性药物。其在细胞水平上证实具有抗炎、保护神经元、减少神经变性等作用(Brain Res,2011,13(1395):12-20)；在AD小鼠内证实具有减少β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白的过度磷酸化、神经元丢失和促进突触重构等作用(Brain.2016,139(5):1568–1586)；在临床实验中也证实具有改善认知和预防痴呆等作用(J Am Geriatr Soc.2004,52(3):381–387.Dement Geriatr Cogn DisExtra.2017,7:(2):204–214)。利福平是一种水溶性低的脂溶性生物制药，它在肠道的渗透性较低，使得口服的利福平进入体循环的药量较少。此外，由于BBB中的阻拦作用，利福平进入脑内的量减少。

因此，研究开发优化利福平使用的有效方法在AD的预防和治疗上具有重要意义。

发明内容

本发明的首要目的在于提供一种脑靶向性的纳米药物递送系统。

本发明的另一目的在于提供上述脑靶向性的纳米药物递送系统的制备方法。

本发明的再一目的在于提供上述脑靶向性的纳米药物递送系统的应用。