[发明专利]一种脑靶向性的纳米药物递送系统及其制备方法

权利要求书

1.一种脑靶向性的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：

S1、将PLA-PEG-NH₂溶解在有机溶剂中，加入DTPA、三乙胺，反应；反应结束后，反应液经透析、冷冻干燥，所得产物命名为PLA-PEG-DTPA；其中，所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜中的任意一种；

S2、将步骤S1所得PLA-PEG-DTPA和六水合氯化钆溶解在水/二氧六环混合溶剂中，调节体系的pH值至6.0～6.5，在搅拌状态下进行反应；反应结束后，反应液经透析、冷冻干燥，所得产物命名为PLA-PEG-Gd；

S3、将步骤S2所得PLA-PEG-Gd，PLA-PEG-Mal和利福平分别溶解在有机溶剂中，分别得到溶液A，溶液B，溶液C；先将溶液A和溶液B混合，得到混合液X，然后将溶液C边超声边滴加到混合液X中，超声分散；继续在超声状态下逐滴加入水，冰浴超声；反应液经冰浴透析、冷冻干燥，所得产物命名为RIF@PLA-PEG-Gd/Mal；其中，所述的有机溶剂为二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亚砜和四氢呋喃中的任意一种；

S4、将步骤S3所得RIF@PLA-PEG-Gd/Mal溶解在磷酸盐缓冲液中，得到溶液M；将RVG29溶解在磷酸盐缓冲液中，得到溶液N，并在搅拌状态下将溶液N滴加到溶液M中，反应；反应结束后，反应液经冰浴透析、冷冻干燥，所得产物即目标产物，命名为RIF@PLA-PEG-Gd/Mal-RVG29；其中，所述的RVG29是氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示的多肽；

其中，PLA-PEG-NH₂是指聚乳酸-聚乙二醇-氨基，DTPA是指二亚乙基三胺五乙酸二酐，PLA-PEG-Mal是指聚乳酸-聚乙二醇-马来酰亚胺。

2.按权利要求1所述的脑靶向性的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：

步骤S1中所述的PLA-PEG-NH₂的分子量为10000～20000；

步骤S1中所述的PLA-PEG-NH₂和DTPA的配比为质量比18～25：1；

步骤S1中所述的三乙胺的用量按PLA-PEG-NH₂：三乙胺=1800～2500mg：1ml计；

步骤S1中所述的反应的条件为温度40～50℃、时间6～12 h。

3.按权利要求1所述的脑靶向性的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：

步骤S2中所述的PLA-PEG-DTPA、六水合氯化钆的配比为质量比1：0.01～2；

步骤S2中所述的水/二氧六环混合溶剂中水和二氧六环以1：2的体积比混合；

步骤S2中所述的水/二氧六环混合溶剂的用量按PLA-PEG-DTPA：水/二氧六环混合溶剂=10 mg：1～2 mL计；

步骤S2中所述的调节体系的pH值采用的试剂是浓度为0.1 mol/L的NaOH溶液；

步骤S2中所述的反应的条件为温度45～55℃、时间3～5 h。

4.根据权利要求1所述的脑靶向性的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：

步骤S3中所述的PLA-PEG-Mal的分子量10000～20000；

步骤S3中所述的PLA-PEG-Gd、PLA-PEG-Mal、利福平的配比为质量比1：0.01～1：0.01～1；

步骤S3中所述的超声分散的时间为10～20 min；

步骤S3中所述的水的用量按聚乳酸-聚乙二醇-钆：水=3～5 mg：1mL计；

步骤S3中所述的冰浴超声的时间为25～35 min。

5.根据权利要求1所述的脑靶向性的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：

步骤S4中所述的磷酸盐缓冲液均是浓度为0.01mol/L、pH=7.3～7.5的磷酸盐缓冲液；

步骤S4中所述的RIF@PLA-PEG-Gd/Mal和RVG29的用量按质量比10：0.01～1配比；

步骤S4中所述的反应的时间为3～5h。

6.根据权利要求1所述的脑靶向性的纳米药物递送系统的制备方法，其特征在于：

步骤S1中所述的透析采用截留分子量为3000～4000 Da的透析袋实现；透析的时间为20～30 h；

步骤S2中所述的透析采用截留分子量为500～2000 Da的透析袋实现；透析的时间为20～30 h；

步骤S3中所述的冰浴透析采用截留分子量为3000～4000 Da的透析袋实现；冰浴透析的时间为20～30 h；

步骤S4中所述的冰浴透析采用截留分子量为3000～4000 Da的透析袋实现；冰浴透析的时间为10～15 h。