[发明专利]一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方法

说明书

本发明涉及一种雷芬那辛中间体的合成方法，具体为在溶剂中，哌啶‑4‑基[1，1‑联苯]‑2‑氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2‑氧乙基)叔丁酯反应，即得化合物3，化合物3的化学名为：联苯‑2‑基氨基甲酸1‑[2‑(叔丁氧羰基甲氨基)乙基]哌啶‑4‑基酯。本发明所述雷芬那辛中间体化合物3，能让雷芬那辛合成线路条件温和，转化率、选择性高，反应收率、反应效率高，能耗低，后处理方便，反应操作简单，更适合工业化生产，本发明中间体可以高收率的制备得到雷芬那辛，收率可达到80％以上，并且产品纯度达到99.7％以上，达到药用级别。

技术领域

本发明属于药物合成技术领域，本发明公开了一种雷芬那辛的中间体及雷芬那辛的合成方法。

背景技术

雷芬那辛是长效毒蕈碱拮抗剂，通过吸入溶液喷雾给药，改善肺部功能，减少慢性阻塞性肺病的临床症状并预防疾病的进一步恶化。2017年11月13日，Theravance生物制药公司向美国FDA提交雷芬那辛用于成人慢性阻塞性肺病(COPD)维持治疗的新药上市申请，2018年11月9日获得批准。

雷芬那辛的化学名为：N-({1，1’-联苯基}-2-基)氨基甲酸1-(2-{4-[(4-氨基甲酰哌啶-1-基)甲基]-N-甲基苯甲酰氨基}乙基)哌啶-4-基-1-酯，其化学式如式(1)所示：

CN1930125A及CN102958916A公开了式(1)化合物的制备方法，

以上路线主要缺点是：反应时间长，收率较低且工艺稳定性差难以放大规模，最大的缺陷还在于以上路线不可避免的使用的重金属加氢催化还原，大大增加了工业生产上安全风险，重金属的使用对环境亦造成重大污染。

综上所述，现有技术的弊端为反应操作复杂，生产周期长，环保压力大，成本大大提升，不适应工业化生产。雷芬那辛的制备技术领域，需要开发一种更加简单、成熟、具有成本优势的工艺路线。

发明内容

基于此，本发明提供了雷芬那辛中间体及其制备方法，该方法具有收率高、操作方便、适合工业化生产等优点。

具体技术方案如下：

一种雷芬那辛中间体，联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(叔丁氧羰基甲氨基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，如化合物3所示或其药学上可接受的盐：

一种雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，具体步骤如下：

在溶剂中，哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯反应，得化合物3，反应路线如下：

在其中一些实施例中，所述溶剂包括有机溶剂。

在其中一些实施例中，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中至少一种。

在其中一些实施例中，包括：在反应容器中加入所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯、所述氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯、所述还原剂以及所述溶剂，反应温度为0～80℃，反应0.5～12小时，即得所述化合物3。

在其中一些实施例中，所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯与所述氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯的摩尔比为1∶1～1.5；及/或，所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯与所述还原剂的摩尔比为1∶2～4。

在其中一些实施例中，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中至少一种。