[发明专利]一种雷芬那辛中间体及雷芬那辛的制备方法

权利要求书

1.一种雷芬那辛中间体，其特征在于，化学名为：联苯-2-基氨基甲酸1-[2-(叔丁氧羰基甲氨基)乙基]哌啶-4-基酯或其药学上可接受的盐，如式(3)所示化合物或其药学上可接受的盐：

2.一种雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于：

在溶剂中，哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯反应，得化合物(3)，反应路线如下：

3.根据权利要求2所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述溶剂包括有机溶剂。

4.根据权利要求3所述雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中至少一种。

5.根据权利要求2～4中任一项所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，包括：在反应容器中加入所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯、所述氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯、所述还原剂以及所述溶剂，反应温度为0～80℃，反应0.5～12小时，即得所述化合物(3)。

6.根据权利要求2～5中任一项所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯与所述氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯的摩尔比为1∶1～1.5；及/或，所述哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯与所述还原剂的摩尔比为1∶2～4。

7.根据权利要求2～6中任一项所述的雷芬那辛中间体或其药学上可接受的盐的合成方法，其特征在于，所述还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、三乙酰氧基硼氢化钠、氰基硼氢化钠中至少一种。

8.一种雷芬那辛的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)在溶剂中，哌啶-4-基[1，1-联苯]-2-氨基甲酸酯在还原剂的存在下与氨基甲酸甲基(2-氧乙基)叔丁酯反应，得化合物(3)；

(2)将所述化合物(3)溶于溶剂中，加入酸，得化合物(4)；

(3)在溶剂中，所述化合物(4)在有机碱或无机碱的存在下与对醛基苯甲酰氯反应，即得所述化合物(5)；

(4)在有机溶剂中，所述化合物(5)在还原剂的存在下与异哌啶甲酰胺反应，即得雷芬那辛(1)；

反应路线如下：

9.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，所述化学物(3)合成方法同权利要求2～7中任一项所述化合物(3)的合成方法。

10.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述溶剂包括有机溶剂。

11.根据权利要求10所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述有机溶剂包括二氯甲烷、氯仿、甲苯、异丙醇、甲醇、乙醇、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、1，4-二氧六环中至少一种。

12.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(2)中的反应温度为0～80℃；及/或，步骤(2)中的反应时间为0.5～3h。

13.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述酸包括三氟乙酸、盐酸气至少一种。

14.根据权利要求8所述的雷芬那辛的合成方法，其特征在于，步骤(2)所述化合物(3)与所述溶剂的质量体积比为1∶1～10；及/或，步骤(2)所述化合物(3)与所述酸的质量体积比为1∶1～3。