[发明专利]一种合成丁苯酞的方法

说明书

本发明涉及一种合成丁苯酞的方法。通过对邻戊酰基苯甲酸酯的还原/内酯化串联反应实现丁苯酞的合成。以铜盐、硅烷、膦配体在有机溶剂形成CuH还原剂，在0‑40℃下对邻戊酰基苯甲酸酯的酮羰基进行选择性还原，接着在反应条件下自发地进行内酯化反应，产生丁苯酞。其中铜盐、膦配体、硅烷、邻戊酰基苯甲酸酯的摩尔比为0.02‑0.08:0.02‑0.08:2‑5:1。该方法无需在高温的条件下反应，产率也有明显的提高；本发明也未用到镉试剂这类毒性较大试剂，对环境友好；该方法使用的催化量的CuH催化剂、具有产率高等优点。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，涉及一种合成丁苯酞的方法。

背景技术

正丁基苯酞(n-butylphthalide，NBP)简称丁苯酞，俗称芹菜甲素，是芹菜挥发油的主要成分。丁苯酞具有很强的抗惊厥、抗气喘、增加血流量等多种药理活性，是我国第三个自主研发的一类新药，全球第一个以“缺血性脑卒中治疗”为主要适应症的全新化学药物。

现有技术中丁苯酞制备方法一直存在收率低、试剂毒性较大等问题，1990 年，李绍白等人¹在300℃下，以邻苯二甲酸酐和正戊酸酐作为原料，在无水乙酸钠的存在下，回流反应4h，得到中间体3-丁烯基苯酞，产率为25％。随后利用Pd/C 作为催化剂，H₂作为还原剂将3-丁烯基苯酞还原得丁苯酞，产率为95％。该反应涉及高温，总产率低。

杨华等人²在2007年使用溴代烷与镁反应得到烷基溴化镁，接着再与无水 CdCl₂制备有机镉试剂，加入邻苯二甲酸酐，得到3-羟基-3-烷基-1(3H)-异苯并呋喃酮，将其经NaBH₄还原制得丁苯酞，收率42.7％。该反应收率不高，而且使用毒性较大的有机镉试剂。

王之建等人³以邻苯二甲酸酐为原料，通过与正丁基溴化镁格氏试剂加成得到邻戊酰基苯甲酸中间体，后者经硼氢化钠在碱性介质中对邻戊酰基苯甲酸酮的还原，再经单独的在酸性介质中的内酯化反应，制得丁苯酞，再减压蒸馏得到产品，产率为52-55％。该方法使用的原料易得、收率较高，但是操作繁琐。

发明内容

为弥补现有技术的不足，本发明提供了一种合成丁苯酞的方法。本发明通过对邻戊酰基苯甲酸酯的还原/内酯化串联反应实现丁苯酞的合成，不需要文献中的单独进行内酯化反应。以铜盐、硅烷、膦配体在有机溶剂形成CuH还原剂，在 0-40℃下对邻戊酰基苯甲酸酯的酮羰基进行选择性还原，接着在反应条件下自发地进行内酯化反应，产生丁苯酞。其中铜盐、膦配体、硅烷、邻戊酰基苯甲酸酯的摩尔比为0.02-0.08:0.02-0.08:2-5:1。该方法无需在高温的条件下反应，产率也有明显的提高；本发明也未用到镉试剂这类毒性较大试剂，对环境友好；该方法使用的催化量的CuH催化剂、具有产率高等优点。

综上所述，本发明采用如下技术方案：

一种合成丁苯酞的工艺方法，其合成路线是：

以式Ⅰ化合物为底物，在氮气氛围中，0-40℃下与铜盐、硅烷、膦配体在有机溶剂中即可合成式Ⅱ化合物。

其中，R¹为H或者C¹-C¹⁰的直链或者支链的烷基、环戊烷基、环己基。

进一步的，所述膦配体为PPh₃、Xantphos、DPEphos、DPBen、DPPP、DPPE、 P(Ph)R²₂。其中，R²为C¹-C⁶的直链或者支链烷基。