[发明专利]一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺

说明书

本发明涉及一种劳拉替尼中间体1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯的合成工艺，包括如下步骤：第一步，草酸二乙酯与丙酮反应，生成中间产物；第二步，第一步制得的中间产物与甲基肼反应，生成1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑甲酸乙酯。本发明以草酸二乙酯、丙酮为主原料，经缩合、环合两步反应，合成目标产物。尤其在第二步环合反应的时候，通过控制温度、加料顺序、控制反应液的pH值，有效增加产物的转化率，抑制杂质的含量，提高了产品的纯度和收率。

技术领域

本发明涉及化合物的合成方法，具体涉及一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺。

背景技术

劳拉替尼是美国辉瑞(Pfizer)公司通过对克唑替尼(Crizotinib)改造的ALK抑制剂，该药物2014年进入临床试验，用于肺癌的治疗，主要针对第一代ALK抑制剂克唑替尼耐药和第二代ALK抑制剂色瑞替尼(Ceritinib)和艾乐替尼(Alectinib)耐药的非小细胞肺癌患者。在劳拉替尼的合成中，1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈是一个重要的中间体。1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯可以用于合成1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1H-吡唑-5-腈，是其重要的合成组成部分。另外，1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯作为重要的化学药物中间体，其在医药、生物、农药方面，均有较高的应用。资料中关于1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺不多。

发明内容

本发明的目的是提供一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺

，具体的技术方案如下所述：

一种劳拉替尼中间体1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯的合成工艺，包括如下步骤：

第一步，草酸二乙酯与丙酮反应，生成中间产物；反应方程式如下：

第二步，第一步制得的中间产物与甲基肼反应，生成1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯，反应方程式如下：

。

所述的第一步具体如下：将乙醇、乙醇钠、草酸二乙酯混合，将反应液降温至5-15℃，向反应液中缓慢滴加丙酮；滴毕，保温反应24h；将反应液缓慢加入冰水中，醋酸调节体系pH值为2-3，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，在40-50℃减压浓缩，得中间产物粗品；中间产物粗品用油泵减压精馏，得中间产物。

所述的第二步具体如下：将浓盐酸、40%甲基肼混合，形成反应液，反应液降温至5-15℃，将第一步制得的中间产物缓慢滴加至反应液中，维持内温15℃以下；滴毕，10-20℃保温反应24h；然后，70-90℃下减压浓缩，得粗品；粗品用油泵减压精馏，得1,5-二甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯。

在所述的第一步中，以草酸二乙酯为主原料，乙醇的用量是主原料的6-9倍；乙醇钠的用量是主原料的0.45-0.5倍；丙酮的用量是主原料的0.42-0.45倍；后处理时加入的水的用量是原料的17-22倍；淬灭时的pH值可以是1-4；萃取用的二氯甲烷的每次用量是主原料的8-12倍。

在所述的第二步中，以第一步中间产物为主原料，浓盐酸的用量是主原料的3-4倍；40%甲基肼的用量是主原料的0.7-0.9倍。

本发明的有益效果为：本发明以草酸二乙酯、丙酮为主原料，经缩合、环合两步反应，合成目标产物。尤其在第二步环合反应的时候，通过控制温度、加料顺序、控制反应液的pH值，有效增加产物的转化率，抑制杂质的含量，提高了产品的纯度和收率。

具体实施方式：

为了加深对本发明的理解，下面结合实施例对本发明内容做详细的说明。

实施例1

第一步