[发明专利]取代的氮杂双环辛烷化合物及其中间体和制备方法

说明书

本发明涉及一种取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的中间体及其制备方法。具体地，本发明公开了中间体式(I)化合物，其制备方法，以及由其制备氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物的方法，式中各基团的定义详见说明书和权利要求书。

技术领域

本发明涉及有机化学合成领域，具体地涉及一种取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物及其中间体和制备方法。

背景技术

食欲素(Orexin)是由下丘脑分泌的一种饥饿调控信号，因其强烈的促食欲作用而得名。食欲素A(Orexin A)和食欲素B(Orexin B)是一种神经肽类物质，均作用于G蛋白偶联受体食欲素受体OX1R和食欲素受体OX2R。其中，OX1R与食欲素A的结合能力强于食欲素B，而OX2R与食欲素A和食欲素B的结合能力相当。随后就有研究发现患有发作性嗜睡病的犬类是由于其表达为OX2R的基因发生了突变，进而导致OX2R的功能紊乱。这一研究表明食欲素(Orexin)不但影响机体的摄食行为，还参与了睡眠-觉醒周期的调节。自此，研究者对失眠症(insomnia)的病因有了新的认识，即失眠症(insomnia)还可能是由于不恰当觉醒造成的。考虑到食欲素(Orexin)在睡眠-觉醒周期中的作用，Merck公司开展了对食欲素受体拮抗剂的研究。

目前已有多篇专利报到了多种不同种类的食欲素受体拮抗剂，其中WO2017028732中公开了中间体反式手性纯13的制备方法：

但该反应路线的起始原料1的制备过程中需要经过上苄基保护基，脱保护基和再上保护基三步完成，步骤繁琐。在化合物3的制备过程需用到氢化钠，放大操作比较危险。此外合成路线中有2个中间体(化合物6和10-a、10-b混合物)都难以纯化，一般需要通过柱层析纯化，重复性差，且用到大量的有机溶剂，环境污染严重。另外该方法由于只能在最后步骤进行分离纯化，因此整体反应的原子经济性较差，合成中产生的副产物(异构体)多，收率低。

因此，开发出一种高效、低成本、易放大、可重复性好的反式手性纯的取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷类化合物的合成工艺对工业化生产有着很重要的意义。

发明内容

本发明的目的是提供一种取代的氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物及其制备方法，其中间体以及中间体的制备方法，该氮杂双环[3.2.1]辛烷化合物可用于制备食欲素受体拮抗剂。

本发明第一方面提供了一种式(I)所示的化合物或其盐：

其中环A为苯环、吡啶环或萘环；(R_a)_n表示环A上的氢被n个R_a取代，每个R_a相同或不同，各自独立地为氢、卤素、C_1-3烷基或C_1-3烷氧基；

R₁、R₂各自独立地为C_1-3烷基；

n为0、1或2。

在另一优选例中，n为0或1。

在另一优选例中，R_a为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基。

在另一优选例中，R_a为氢。

在另一优选例中，R₁、R₂各自独立地为甲基、乙基、丙基或异丙基。

在另一优选例中，R₁为异丙基。

在另一优选例中，R₂为甲基。

在另一优选例中，环A为苯环。在另一优选例中，式(I)化合物为如下结构：