[发明专利]一种用于治疗偏头痛的化合物的制备方法在审

专利信息
申请号: 202011374826.6 申请日: 2020-11-30
公开(公告)号: CN114573555A 公开(公告)日: 2022-06-03
发明(设计)人: 李函璞;李勇刚;丁正杰 申请(专利权)人: 上海天慈国际药业有限公司
主分类号: C07D401/06 分类号: C07D401/06
代理公司: 上海一平知识产权代理有限公司 31266 代理人: 马莉华;徐迅
地址: 201315 上海市浦*** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 用于 治疗 偏头痛 化合物 制备 方法
【说明书】:

本发明提供了一种用于治疗偏头痛的化合物的制备方法。具体地,所述方法包括步骤:以N‑甲基‑4‑哌啶甲酰氯为原料与吡啶发生傅克反应反应,得到式Ⅲ化合物与硝酸进行硝基化反应得到式Ⅳ化合物,式Ⅳ化合物氨基化得到式Ⅴ化合物,式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物(2,4,6‑三氟苯甲酰氯)反应得到目标化合物式Ⅶ。本发明的方法产率高、操作简便、易于工业化生产。

技术领域

本发明属于药物化学领域,具体涉及一种治疗偏头痛药物拉司米地坦的制备方法

背景技术

拉司米地坦是一种中枢神经系统渗透性、选择性、5-羟色胺1F(5-HT1F)激动剂口服制剂,且拉司米地坦是地坦(ditan)类药物中第一个用于成人偏头痛急性治疗的药物,其结构上和机制上不同于已获批的偏头痛药物,而且不存在血管收缩活性;如果获批将代表偏头痛治疗的重大创新。2018年11月16日礼来向美国FDA提交了拉司米地坦(Lasmiditan)新药申请(NDA),用于成人患者伴或不伴先兆症状偏头痛的急性治疗。

目前报道的合成拉司米地坦的专利中,基本都是要求合成关键中间体式Ⅴ化合物:

已有专利中报道的合成方法或条件苛刻,或采用了危险性较大的锂试剂,工业化生产难度大,且收率不高,导致产品成本过高。

因此,本领域需要开发一种产率高、操作简便、易于工业化生产的拉司米地坦制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种产率高、操作简便、易于工业化生产的拉司米地坦制备方法。

本发明第一方面,提供了一种式Ⅶ化合物的制备方法,所述方法包括步骤:

(i)N-甲基-4-哌啶甲酰氯与吡啶发生傅克反应,得到式Ⅲ化合物;

(ii)式Ⅲ与硝酸进行硝基化反应,得到式Ⅳ化合物;

(iii)式Ⅳ化合物进行硝基还原反应,得到式Ⅴ化合物;和

(iv)式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应,得到式Ⅶ化合物;

在另一优选例中,所述方法包括步骤:

(i)在惰性溶剂中,在催化剂存在下,N-甲基-4-哌啶甲酰氯与吡啶发生傅克反应,得到式Ⅲ化合物;

(ii)在浓硝酸和浓硫酸存在下,式Ⅲ化合物发生硝基化反应,得到式Ⅳ化合物;

(iii)在惰性溶剂中,在金属催化剂存在下,H2气氛中,式Ⅳ化合物发生硝基还原反应,得到式Ⅴ化合物;和

(iv)在惰性溶剂中,在碱催化剂存在下,式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应得到式Ⅶ化合物。

在另一优选例中,步骤(i)具有一个或多个选自下组的特征:

(1)所述反应的催化剂选自下组:无水三氯化铝、无水氯化锌、三氯化铁、四氯化钛,或其组合,较佳的,无水三氯化铝、三氯化铁,或其组合;更佳的,无水三氯化铝;

(2)式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1:1~1.5,较佳的,1:1.1~1.3,更佳的,1:1.15-1.25;

(3)所述反应的温度为35-50℃,较佳地,40-45℃;和/或

(4)所述反应的时间为1-6h,较佳地,1.5-4h。

在另一优选例中,所述步骤(i)包括后处理步骤(i-1):

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