[发明专利]一种用于治疗偏头痛的化合物的制备方法

权利要求书

1.一种式Ⅶ化合物的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(i)N-甲基-4-哌啶甲酰氯与吡啶发生傅克反应，得到式Ⅲ化合物；

(ii)式Ⅲ与硝酸进行硝基化反应，得到式Ⅳ化合物；

(iii)式Ⅳ化合物进行硝基还原反应，得到式Ⅴ化合物；和

(iv)式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应，得到式Ⅶ化合物；

2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括步骤：

(i)在惰性溶剂中，在催化剂存在下，N-甲基-4-哌啶甲酰氯与吡啶发生傅克反应，得到式Ⅲ化合物；

(ii)在浓硝酸和浓硫酸存在下，式Ⅲ化合物发生硝基化反应，得到式Ⅳ化合物；

(iii)在惰性溶剂中，在金属催化剂存在下，H₂气氛中，式Ⅳ化合物发生硝基还原反应，得到式Ⅴ化合物；和

(iv)在惰性溶剂中，在碱催化剂存在下，式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物反应得到式Ⅶ化合物。

3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(i)具有一个或多个选自下组的特征：

(1)所述反应的催化剂选自下组：无水三氯化铝、无水氯化锌、三氯化铁、四氯化钛，或其组合，较佳的，无水三氯化铝、三氯化铁，或其组合；更佳的，无水三氯化铝；

(2)式Ⅰ化合物与式Ⅱ化合物的摩尔比为1：1～1.5，较佳的，1：1.1～1.3，更佳的，1：1.15-1.25；

(3)所述反应的温度为35-50℃，较佳地，40-45℃；和/或

(4)所述反应的时间为1-6h，较佳地，1.5-4h。

4.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(ii)具有一个或多个选自下组的特征：

(1)所述反应为将式III化合物加入硫酸中，并滴加硝酸和硫酸的混合物；

(2)所述式III化合物与硝酸的摩尔比为1：1-3.0，较佳地，1.5-2.5，更佳地，1.8-2.2；

(3)所述反应的温度为-10～5℃，较佳地，-5～0℃；和/或

(4)所述反应的时间为0.5-6h，较佳地，1-3h。

5.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(iii)具有一个或多个选自下组的特征：

(1)所述催化剂选自下组：钯炭、铂炭、雷尼镍、铁粉或其组合，较佳的，钯炭；

(2)所述惰性溶剂选自下组：C1-C6醇、或C1-C6醇与水的混合溶剂，较佳地，所述混合溶剂中含有80-95％C1-C6醇，较佳地，90-95％醇-水混合溶剂，更佳地，所述醇为甲醇；

(3)式IV化合物与催化剂的质量比为1：0.05-0.2，较佳的，1：0.1～0.15；

(4)氢气压力为0.1-1MPa，较佳的0.15-0.6MPa，更佳的0.2-0.5MPa；

(5)所述反应的温度为15-35℃，较佳地，20～35℃；和/或

(6)所述反应的时间为1-8h，较佳地，2-6h。

6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述钯炭的钯含量为3～15wt％，较佳的，5～10wt％，更佳的，8～10wt％。

7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(iii)包括步骤：在甲醇和水的混合溶剂中，在8～10wt％的钯炭催化剂存在下，0.2-0.5MPa H₂气氛中，15-35℃下，式Ⅳ化合物发生硝基还原反应，得到式Ⅴ化合物。

8.如权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(iv)具有一个或多个选自下组的特征：

(1)所述碱催化剂选自下组：氨水、三甲胺、三乙胺，碳酸钠，或其组合；

(2)所述式Ⅴ化合物与式Ⅵ化合物的摩尔比为1：0.5-2.0，较佳地，0.8-1.5，更佳地，1.0-1.2；

(3)所述反应的温度为-5-10℃，较佳地，0～5℃；和/或

(4)所述反应的时间为1-8h，较佳地，2-6h。