[发明专利]4-羟甲基-1H-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法

说明书

本发明涉及4‑羟甲基‑1H‑吲哚类化合物药物制剂及其制备方法，所述4‑羟甲基‑1H‑吲哚类化合物具有如式Ι所示的结构：其中，R₁和R₂一起构建2‑氧代‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基、1,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基、2,8‑二氮杂螺[4.5]癸烷‑8‑基、4‑氨基‑4‑甲基哌啶‑1‑基、3,5‑二甲基哌嗪‑1‑基中的一种；R₃代表2‑氯‑6‑氟苯基、3‑氯吡啶‑4‑基、2‑氯‑6‑甲氧基苯基、2,6‑二氯苯基、2,3‑二氯苯基中的一种。所述4‑羟甲基‑1H‑吲哚类化合物药物制剂由4‑羟甲基‑1H‑吲哚类化合物、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂组成。该4‑羟甲基‑1H‑吲哚类化合物药物制剂的溶出效果好，能够作为SHP2抑制剂应用在制备治疗或预防肿瘤的药物制剂中。

技术领域

本发明涉及4-羟甲基-1H-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法，属于化学医药制剂技术领域。

背景技术

癌症是威胁人类健康的重大疾病之一，目前癌症的主要治疗方式有药物治疗、手术治疗和放射治疗，其中，药物治疗是最常用的治疗方式之一。传统的抗肿瘤药物无法区分肿瘤细胞和正常细胞，常导致严重的副作用，而靶向药物以肿瘤细胞做为特异性靶点，能准确的作用于肿瘤，极大的提高了治疗水平并降低不良反应率。

在多种恶性肿瘤中均存在蛋白酪氨酸激酶或蛋白酪氨酸磷酸激酶的突变，抑制蛋白酪氨酸激酶的活性已经成为肿瘤靶向治疗最常用的策略之一，迄今为止已有几十种蛋白酪氨酸激酶抑制剂被批准用于临床使用。然而蛋白酪氨酸磷酸激酶作为抗肿瘤靶点的药物研发进展最快的化合物也仅处于II期临床。

蛋白酪氨酸磷酸酶(SHP2)是由PTPN11基因编码的非受体酪氨酸磷酸酶，包含一个保守的酪氨酸磷酸酶结构域，两个N-端的SH2结构域、一个C端尾巴，两个SH2结构域决定了SHP2的亚细胞定位及功能调节。在非活化状态下，N-端的SH2结构域会与PTP结构域结合并使之失去活性，当SHP2结构域与受体或者接头蛋白上的特定酪氨酸残基结合时，PTP结构域会被释放出来，例如，通过细胞因子和生长因子的刺激导致催化位点的暴露从而引起SHP2的活化。

SHP2表达广泛，且参与到多条细胞信号过程中，比如RAS-ERk、JAK-STAT、FGFR、EGFR等通络，在细胞增殖、分化、细胞周期和迁移中起重要作用。

SHP2活化与多种疾病发生相关，比如B细胞急性淋巴细胞白血病和急性骨髓性白血病等，另外，PTPN1的活化突变也在实体瘤中发现，如肺癌、肝癌、结肠癌等，因此，研究和发现新的SHP2小分子抑制剂具有重要意义。

发明内容

本发明提供了4-羟甲基-1H-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法，具体技术方案如下：

4-羟甲基-1H-吲哚类化合物药物制剂包括以下质量份的组分：

所述4-羟甲基-1H-吲哚类化合物具有如式Ι所示的结构：

其中，R₁和R₂一起构建2-氧代-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、1,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、2,8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、4-氨基-4-甲基哌啶-1-基、3,5-二甲基哌嗪-1-基中的一种；

R₃代表2-氯-6-氟苯基、3-氯吡啶-4-基、2-氯-6-甲氧基苯基、2,6-二氯苯基、2,3-二氯苯基中的一种。

作为上述技术方案的改进，所述4-羟甲基-1H-吲哚类化合物选自下述式1～式23中的任一化合物，结构式如下：