[发明专利]一种合成Piragliatin及其类似物的方法

说明书

本发明公开了一种合成Piragliatin及其类似物的方法。具体来说，是以芳基卤化物、丙烯酸衍生物以及烷烃为原料，通过十聚钨酸盐与金属镍络合物的协同催化来高效构建Piragliatin及其类似物的方法；即在光照下首先实现烯烃的芳基烷基化，再将酯水解成酸进而制成酰氯，最后与2‑氨基吡嗪缩合得到Piragliatin。本发明中使用了一种新颖的烯烃烷基芳基化的方法学，与之前的合成方法相比，原料商业可得、步骤简洁高效并且易于进一步衍生化，操作简单，适用于大量Piragliatin及其类似物的合成。

技术领域

本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种合成Piragliatin及其类似物的合成方法。

背景技术

Piragliatin可以通过激活葡萄糖激酶(GK)实现治疗II型糖尿病。Sarabu等人的实验证明了Piragliatin能够减少空腹以及口服葡萄糖耐量试验后的血糖水平，改善胰岛素分泌状况，增加β细胞对葡萄糖的敏感性，并降低肝葡萄糖输出量(Science 2003,301,370；J.Med.Chem.2010,53,3618；J.Med.Chem.2012,55,7021)。目前该药物开发正处于二期临床阶段。

然而，目前合成Piragliatin的方法步骤冗长，底物上复杂的结构需要预先构建并保护，大量金属试剂的使用以及苛刻的条件不仅给环境带来污染也增加了生产成本。基于本发明人课题组长期致力于烯烃双官能团化方面的研究，本发明提出了以芳基卤化物、丙烯酸衍生物与环戊烷或环戊酮为原料，通过烯烃的烷基芳基化、酸化和酰胺化三步高效地实现Piragliatin及其类似物的合成。

发明内容

为了解决上述技术问题，本发明提供一种简单，高效，快捷，高选择性的合成Piragliatin及其类似物的方法。

本发明提供的技术方案如下：

一种使用烯烃烷基芳基化策略的合成Piragliatin方法，其特征在于，包括下述步骤：

(1)将芳基卤代物A、环戊烷/酮B与丙烯酸酯C在可见光照射下，通过十聚钨酸盐与金属镍络合物催化，得到双官能团化产物中间体D；

所述芳基卤化物A的结构式为：其中R¹选自甲硫基(-SMe)、甲磺酰基(-SO₂Me)、氟基(-F)中的一种，X选自Br、I中的一种；

所述丙烯酸酯C的结构式为：其中R²选自氢、C_1-12的烷基或含杂原子的烷基、C_6-30的烷基取代的芳基或含杂原子的烷基取代的芳基中的一种；

所述双官能团化产物中间体D结构式为：

(2)将双官能团化产物中间体D在碱性条件下水解，得到羧酸E；

所述羧酸E的结构式为

(3)将羧酸E与草酰氯反应得到对应的酰氯，再与2-氨基哌嗪缩合，得到Piragliatin及其类似物F；

所述Piragliatin及其类似物F结构式为

进一步，所述步骤(1)的步骤如下：在惰性气体的保护下，向反应管中加入光催化剂十聚钨酸盐和金属镍络合物、芳基卤代物A、环戊烷/环戊酮B、丙烯酸酯C、碱金属盐GH以及有机溶剂，封闭反应管，在紫光灯照射下室温反应完全，经柱层析分离得到双官能团化产物D。

更进一步，所述步骤(1)中碱金属GH中，G为K⁺，Na⁺,Li⁺或Cs⁺，H选自[PO₄^3-]、[CO₃^2-]、[HCO₃^-]和[HPO₄^2-]中的一种。