[发明专利]一种伊维菌素的制备方法

说明书

本发明公开了一种伊维菌素的制备方法，包括如下步骤：将阿维菌素和催化剂溶于有机溶剂中，混合均匀得到物料通入微通道反应器，在氢气气氛下，在90～130℃条件下，反应停留80s～130s，得到伊维菌素。本发明通过微通道反应制备伊维菌素，反应过程时间短，反应安全性高，无需经过柱层析后处理过程，得到的产物收率高、选择性好、纯度高，副产物3,4,22,23‑四氢阿维菌含量低。

技术领域

本发明涉及一种伊维菌素的制备方法。

背景技术

阿维菌素(Avermectins)是由阿维链霉菌(Streptomyces avermitilis)发酵时产生的一组高效杀虫的十六元环大环内酯类抗生素，它的天然产物共有八个组分(A_1a，A_1b，A_2a，A_2b，B_1a，B_1b，B_2a，B_2b)(Natural Product Reports,1986，pp.87-121.)，其中B1组分的杀虫活性最强，几乎抗所有与农业有关的线虫和节肢动物，被广泛应用于农业生产上。

伊维菌素(Ivermectin)是以阿维菌素B1为原料在C22-C23位加氢还原而成，通过抑制γ-氨基丁酸(GABA)受体，从而使神经传导受阻来达到驱虫的目的，可以防治那些对普通药剂已产生抗药性的寄生虫。同阿维菌素相比，伊维菌素用药量少，毒性比阿维菌素低2-3倍，目前被广泛用于人体、动物和植物的杀虫剂、驱螨剂等，因此是具有很大发展潜力的生物农药之一。

目前，制备伊维菌素的工艺主要是用阿维菌素在烃溶性的威尔金森催化剂三苯基膦氯化铑(RhCl(PPh₃)₃)的作用下加氢生成伊维菌素，氢化反应放大生产存在一定的安全风险，且该反应主要会产生副产物3,4,22,23-四氢阿维菌，其结构和产物相似度极高，导致产物分离纯化困难、后处理复杂等问题。

现有的分离纯化方法主要是采用多次冷却降温结晶来进行提纯，如中国专利CN101362786B，将经过后处理的反应液从54-56℃自然降温至40℃，再水浴降温至25℃，再用冰盐水降温至0-5℃，共需18小时；必要时所得结晶可按上述方法进行二次结晶，说明此方法纯度低，结晶次数多，耗时长，这将进一步导致该工艺最终产品的收率降低，成本增高。US4429042也提到了通过柱层析的手段分离提纯伊维菌素，该方法溶剂消耗量，耗时长，导致工艺操作复杂，成本增加。

因此，十分有必要开发一种安全性高，杂质含量低的制备伊维菌素的工艺路线。

发明内容

为解决现有技术存在的缺陷，本发明提供了一种伊维菌素的制备方法。

为实现上述目的，本方面采用如下技术方案：

一种伊维菌素的制备方法，包括如下步骤：

将阿维菌素和催化剂溶于有机溶剂中，混合均匀得到物料通入微通道反应器，在氢气气氛下，在90～130℃条件下，反应停留80s～130s，得到伊维菌素。

进一步，所述的催化剂为RhCl(PPh₃)₃。

进一步，所述的阿维菌素和催化剂的质量比为100：1.0～3.0，优选为50:1。

进一步，所述的物料A的流速为25～45mL/min，优选为40mL/min。

进一步，所述的反应温度优选为110～120℃。

进一步，所述反应氢气进气压力为7bar～11.5bar，优选为9bar。

进一步，所述的停留时间优选为85s～95s。