[发明专利]一种莫沙必利的二羧酸晶体

说明书

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及莫沙必利的二羧酸晶体及其制备方法，本发明提供的莫沙必利的二羧酸晶体中莫沙必利与二羧酸的摩尔比为1：1，其中，二羧酸选自马来酸或酒石酸，本发明提供的莫沙必利的二羧酸晶体具有较高的溶解度和良好的光稳定性，有助于改善生物利用度，对莫沙必利制剂的优化和开发具有重要价值。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种莫沙必利的二羧酸晶体及其制备方法。

背景技术

莫沙必利(Mosapride)商品名为Gasmotin@且化学名称是(+/-)-4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[4-氟苄基)-吗啉-2-基甲基]苯甲酰胺柠檬酸共晶二水合物。以品牌销售，适用于胃肠道症状与慢性胃炎有关(胃灼热，恶心/呕吐)。莫沙必利刺激胃肠神经丛中的血清素5-HT4受体，这增加乙酰胆碱的释放，从而增强胃肠运动和胃排空。

莫沙必利目前已获批准，用于治疗与慢性胃炎相关的胃肠症状，包括胃灼热、恶心、呕吐和胃食管反流病(GERD)。莫沙必利也正处在用于胃肠倾倒综合征或胃切除术后综合征治疗的IⅡ期临床试验中。已使用莫沙必利开始其它临床研究，用于治疗患有帕金森病(Parkinson's disease)的患者的便秘；治疗患有2型糖尿病的患者以改进胰岛素作用；治疗患有胃轻瘫的患者；和治疗患有鸦片剂(opiate)诱发的呼吸抑制的患者。

目前有关莫沙必利的晶型报道较少，现有技术所公开的晶型包括专利JP2011225491A报道的莫沙必利乙醇溶剂合物，专利KR20090044694A报道的莫沙必利一水合物晶型及专利WO2011107903A1报道的柠檬酸二水合物，其在pH1.0的共晶酸溶液中溶解度较小，在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题。

对于莫沙必利稳定性的研究，《HPLC法测定枸橼酸莫沙必利的稳定性》临床合理用药2015年8月第8卷第8A期，报道了莫沙必利固体在4500Lx光照下10天后无明显降解，在高温3h、氧化5h下主峰会降低了10.0％左右，但是并未公开具体杂质结构。

专利CN111505154A公开了一种枸橼酸莫沙必利及其制剂中五种关键杂质的检测方法，

五种杂质的具体结构为：

其中，杂质A是莫沙必利合成的中间体，也是降解产物，降解途径为莫沙必利水解产生；杂质B为莫沙必利的脱氟产物，是原料药莫沙必利合成过程中产生的副产物；杂质C为莫沙必利的降解产物，在加热或光照或酸性条件下产生；杂质D为莫沙必利和枸橼酸的缩合产物，在加热条件下产生；杂质E为莫沙必利的氧化产物，在光照或氧化条件下产生。

发明内容

鉴于以上缺点，本发明提供一种稳定性高的莫沙必利的二羧酸晶体，为莫沙必利药物的应用提供更好的依据，从而更高效的发挥莫沙必利的药用价值。

本发明内容如下：

一种莫沙必利的二羧酸晶体，所述莫沙必利的二羧酸晶体是由莫沙必利与二羧酸形成，其中，所述二羧酸选自马来酸或者酒石酸中的一种。

莫沙必利的马来酸盐：

在一个实施方案中，本发明涉及一种莫沙必利的马来酸盐，其中，莫沙必利与马来酸的摩尔比为1:1。

优选地，莫沙必利的马来酸盐可以被表征为具有以下物理特征中的一种或几种：

(a)具有包括6.52±0.2°，9.53±0.2°，10.49±0.2°，26.38±0.2°的2θ处的X射线衍峰；优选地，具有包括6.52±0.2°，9.53±0.2°，19.70±0.2°，20.18±0.2°，22.48±0.2°，24.62±0.2°，26.38±0.2°的2θ处的X射线衍峰；进一步优选的，具有如图1所示的的X射线粉末衍射图谱；