[发明专利]一种靶向治疗易损斑块的相变型多模态纳米造影剂

说明书

本发明公开了一种靶向治疗易损斑块的相变型多模态纳米造影剂，包含壳膜和被壳膜包裹的核心，所述壳膜为PLGA‑PEG‑PLGA，所述核心为PFH和Fe₃O₄，所述壳膜上连接有CS(壳聚糖)，CS上连接有DS(硫酸葡聚糖)，该多模态纳米造影剂对易损斑块显示出显著的靶向治疗作用。

技术领域

本发明属于医药及诊断领域，具体涉及一种相变型靶向治疗易损斑块多模态纳米造影剂。

背景技术

心血管疾病是全球范围内主要的死亡原因，绝大多数心血管事件(例如中风和心肌梗塞)是由高危易损的动脉粥样硬化斑块破裂引起的。当前的动脉粥样硬化斑块的临床治疗主要包括改变生活方式，降低胆固醇的药物，血压监测，抗血栓药物和外科手术，目前尚无针对高危易损斑块的特异性治疗方法，也没有可用的临床方法可以评估斑块的易损性，并在心血管事件发生之前特异性治疗易损斑块。

巨噬细胞与斑块炎症密切相关，与稳定斑块相比，易损斑块中含脂质巨噬细胞的数量明显增加，可以用作治疗靶点，对有破裂风险的易损斑块进行特殊治疗，减少严重的心血管和脑血管疾病的发生。目前，用于诱导巨噬细胞凋亡的大多数方法是药物，但是基于药物的方法的作用相对较慢且可控性较差。

本发明人的课题组曾利用LIFU辐照引起的ADV(声滴汽化)治疗另一种血管性疾病——血栓，如CN109316608A公开的方法，并深入探讨了治疗的机理和功效。结果显示ADV可以引起一系列活跃的物理过程，例如振荡、膨胀、收缩、塌陷，同时在声波作用下会在液体中产生微小气泡，从而引起发光和次谐波的现象，导致血栓内部损坏，导致血栓松动并提高后续溶栓治疗的功效。但如果将该溶栓的方法直接用于斑块，产生斑块内部结构的破坏和斑块的结构松散，会增加斑块破裂和导致栓塞的风险，反而加速疾病的发展。从理论上讲，ADV可通过破坏巨噬细胞的超微结构，从而诱导巨噬细胞凋亡来治疗易损斑块，但ADV对于易损斑块是一把双刃剑，如何调整ADV的治疗条件，使其能够诱导巨噬细胞可控的凋亡以稳定和消减斑块而非引起巨噬细胞大量坏死导致斑块破裂，是至关重要的问题。

通过分子靶向技术使用分子影像学可以准确确定斑块的组成和活性，并具有识别易损和高风险斑块的潜力。超声影像学，对血管疾病的成熟应用是成像，可以有效地诊断和评估动脉壁病变。然而，难以检测深部和小血管结构中的斑块并用US确定斑块的组成。磁共振成像(MRI)具有较高的软组织分辨率的优势，多参数和多方向成像可用于定性和定量分析，甚至用于深、小的血管结构，以弥补这一不足。MR分子影像学具有安全、无放射性、不用碘对比剂、多平面成像、高组织分辨力、可重复检查等优点，使得动脉粥样硬化斑块的无创影像学研究取得飞速进展。

载药系统的独特优势之一是能将多种功能整合到一个体系中，能确保疾病的“诊疗一体化”。目前国内外关于易损斑块诊疗一体化的分子影像探针报道甚少，本发明尝试利用纳米粒同时实现对动脉粥样硬化易损斑块的诊断及治疗，在早期检测的同时实施靶向治疗，有效稳定斑块，抑制其进一步进展恶化。

CN110404082A 1公开一种超声相变型双模态显像纳米造影剂，包括壳膜及包裹其中的核心，核心包括Fe₃O₄纳米粒和液态PFH(全氟己烷)，壳膜包括PLGA和磷脂。解决的技术问题是改善现有造影剂成像增强持续时间短的缺点。该造影剂将PLGA和磷脂作为外壳材料的部分组成，可以使包裹在内部的物质具有比单纯PLGA更灵活的体积可变性，从而使超声相变压力变小和超声成像效果得到显著改善。

CN109316608A一种低强度聚焦超声响应型相变溶栓纳米粒，包括壳体聚乳酸-羟基乙酸共聚物PLGA，壳体上嵌入有四氧化三铁(Fe3O4)，壳体内包裹有全氟己烷PFH，壳体上连接有用于靶向纤维蛋白的CREKA多肽。解决现有技术中载药纳米粒因载药量受限或者药物失活而造成溶栓效果不佳的问题。但本发明人发现，该相变溶栓纳米粒溶栓的治疗条件及机制若用于斑块治疗时容易导致斑块破裂，造成血管栓塞，加剧病情进展。